[发明专利]靶向肿瘤的重组双功能融合蛋白及其应用

权利要求书

1.一种重组双功能融合蛋白，其特征在于，所述重组双功能融合蛋白包含：

第一结合结构域(D1)；和

第二结合结构域(D2)；

其中，所述第一结合结构域特异性结合靶分子CD73或TF蛋白；

所述第二结合结构域特异性结合靶分子TGFβ蛋白。

2.如权利要求1所述的重组双功能融合蛋白，其特征在于，所述双功能融合蛋白(单体)从N端到C端具有式I所示的结构：

其中，

T1、T2、T3各自独立地为无或TGFβ受体II的胞外区，且至少一个不为无；

L1、L2、L3各自独立地为键或接头元件；

VL代表抗CD73或TF抗体的轻链可变区；

CL代表抗CD73或TF抗体的轻链恒定区；

VH代表抗CD73或TF抗体的重链可变区；

CH代表抗CD73或TF抗体的重链恒定区；

“～”代表二硫键或共价键；

“-”代表肽键；

其中，所述双功能抗体具有同时结合CD73或TF以及结合TGFβ的活性。

3.如权利要求2所述的重组双功能融合蛋白，其特征在于，所述的重链可变区具有SEQID NO.:14、20或24所示的氨基酸序列。

4.如权利要求2所述的重组双功能融合蛋白，其特征在于，所述的轻链可变区具有SEQID NO.:21或29所示的氨基酸序列。

5.如权利要求2所述的重组双功能融合蛋白，其特征在于，所述的TGFβ受体II的胞外区具有SEQ ID NO.:33所示的氨基酸序列。

6.一种抗CD73的抗体，其特征在于，所述的抗体含有：

(a)抗体重链可变区；和

(b)抗体轻链可变区。

7.一种免疫偶联物，其特征在于，该免疫偶联物含有：

(a)如权利要求1所述的重组双功能融合蛋白、或如权利要求2所述的抗体；和

(b)选自下组的偶联部分：可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素、或酶。

8.一种药物组合物，其特征在于，它含有：

(i)如权利要求1所述的重组双功能融合蛋白、或如权利要求2所述的抗体；以及

(ii)药学上可接受的载体。

9.如权利要求1所述的重组双功能融合蛋白、或如权利要求2所述的抗体的用途，其特征在于，用于(a)制备检测试剂或试剂盒；和/或(b)制备预防和/或治疗CD73或TF、和/或TGFβ相关疾病的药物。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的药物用于选自下组的用途：

(a)抑制CD73催化腺苷一磷酸(AMP)水解生成腺苷的活性；

(b)特异结合肿瘤细胞，和/或肿瘤微环境中的免疫/基质细胞的CD73；

(c)抑制肿瘤/肿瘤微环境CD73催化AMP水解的活性；

(d)抑制肿瘤生长，提高联合用药的抗肿瘤疗效；

(e)促进免疫细胞的增殖、存活及功能，从而提高肿瘤免疫的效果；

(f)抑制TGFβ诱导的能够促进肿瘤的免疫细胞的功能；

(g)抑制TGFβ诱导产生的肿瘤微环境的免疫侵润抑制作用和纤维化等；

(h)抑制肿瘤的耐药；

(i)抑制肿瘤细胞迁移或转移。