[发明专利]一种卤代四环三萜衍生物及其制备与应用

说明书

本发明提供一种卤代四环三萜衍生物及其制备与应用。以下列结构通式A表示其中，R₁为卤素，R₂为H，所述卤素选自氟、氯、溴或碘；或R₁和R₂分别为氟。本发明衍生物经药代动力学研究，在大鼠全血中稳定，雄性大鼠单次灌胃给药后绝对生物利用度15.6％；雌性大鼠单次灌胃给药后绝对生物利用度28.4％，平均生物利用度22％。化合物1和2在人和大鼠肝微粒体均比较稳定，化合物2显著增加心衰小鼠的射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、显著改善每分心输出量CO而不增加心率(HR)，和依那普利及LCG696相比效果更优。本发明衍生物可用于制备治疗心血管疾病药物，有较好的临床前景和社会效益。本发明提供了制备方法。

技术领域

本发明涉及天然产物四环三萜衍生物及其制备与应用，具体涉及一种卤代四环三萜衍生物及其制备与应用。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，其病因通常由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位，因而，针对心脑血管疾病的治疗药物已经成为迫切的需求。

心脑血管疾病的治疗用药主要为西药，包括抗血栓药和神经保护剂等。虽然也有一些中成药，但是临床上未见有疗效好、毒性低、结构明确的中药提取的小分子化合物作为活性成分使用。来源于天然药物的天然产物的结构改造，是迄今为止新药开发的最有效途径之一，而对天然化合物的结构修饰，是基于保持药物的基本骨架构型，仅对其中的某些官能团进行化学修饰，从而达到改善化合物理化性质、增加成药性或增效减毒等目的。

心力衰竭(heart failure)简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。心衰是多种心血管系统疾病的最终转归，其机制主要与心肌舒缩功能减弱、心肌肥厚与纤维化、神经-内分泌系统激活、心肌细胞减少与凋亡等有关。

羊毛酯醇类的四环三萜皂苷，是临床用于治疗冠心病、心衰、高血压等心脑血管疾病的天然产物。具有广泛的心血管药理作用，包括降压，强心，保护心肌细胞和血管内皮，改善血液流变学，改善慢性心衰患者左心室构型，并可上调血管和心肌相关基因表达等。其作用机制与诱导NO释放、抗脂质过氧化、清除氧自由基、抗凋亡、改善能量代谢、减轻钙超载等多方面有关。因此，该类化合物很有潜力被开发为心脑血管用药(血管病学进展，2011，32(1)，132-136)。但该类化合物口服后吸收比较差,在小鼠模型中其绝对生物利用度低，在2个不同的试验中分别为3.66％和2.2％(European Journal of of Drug Metabolism andPharmacokinetics,2005,30(4):269-273；Basic Clin Pharmacol Toxicol,2004,95(6):295-298)。Caco-2细胞的体外研究提示,该类化合物低吸收率主要是由于其高分子量、低亲脂性和旁细胞运输的特点(European Journal of Drug Metabolism andPharmacokinetics,2006,31(1):5-10.)。该类化合物的苷元也具有类似的药理活性，其亲脂性比对应的糖苷高，透膜吸收能力较强，但其代谢稳定性较差，在人和鼠的肝微粒体中代谢半衰期分别为8.4±1.5分钟和12.0±4.2分钟，代谢清除较快(DrugMetab.Pharmacokinet.2010，25(5):477–486)，限制了其开发应用。因而，提高该类化合物的成药性研究对其进一步开发利用具有重要意义。

发明内容