[发明专利]一种PD-L1拮抗剂多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种PD‑L1拮抗剂多肽及其应用，属于生物医药领域。本发明系列多肽分别具有氨基酸序列IYLCGAISLHPKAKIEECPGA(C‑C)，或其药学上可以接受的盐。多肽具体可以特异性识别细胞表面的PD‑L1，介导PD‑L1阳性的细胞的特异性杀伤，同时可以阻止PD‑1/PD‑L1的免疫抑制信号通路，消除肿瘤的免疫抑制作用，从而达到特异性杀伤作用。

技术领域

本发明属于生物药物领域，更具体地说，涉及一种具有免疫检查点拮抗活性的多肽及其应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗分为细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂两种，单抗药物与嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫治疗的效果逐渐获得认可，癌症免疫治疗的概念也越来越深入人心。前者是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，使其具有对肿瘤细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后将其回输肿瘤病人，发挥定向杀伤肿瘤细胞的作用，这种疗法包括LAK、DC、CAR-T、NK、CAR-NK疗法等。免疫检查点(immune Check-point)又称免疫卡控点，目前肿瘤免疫药物治疗的最主要方面是肿瘤免疫检查点抑制剂，而免疫检查点抑制剂则是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤细胞产生攻击。当前的研究主要集中在CTLA-4、PD-1和PD-L1三个分子上。

整个免疫应答过程中，T细胞激活需要双信号通路介导。首先通过T细胞表面的T细胞受体TCR特异性识别抗原递呈细胞APC或肿瘤细胞表面的MHC分子抗原肽复合体；其次APC或肿瘤细胞上的共刺激分子与T细胞上的共刺激受体结合，激活或者抑制T淋巴细胞。T细胞上的共刺激分子主要包括共激活分子4-1BB，CD27，CD28，OX40，ICOS，以及共抑制分子CTLA4，PD-1。程序性死亡受体1(Programmed Death 1，PD-1)是主要表达于活化T细胞上的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，为CD28超家族成员。其最初是在凋亡细胞中筛选差异表达发现的，具体是从凋亡小鼠T杂交瘤2B4.11克隆出来的。其家族的其他成员如CTLA-4和BTLA则分别是在细胞毒T淋巴细胞和TH1细胞中筛选差异表达发现的。

PD-1包含两个配体：PD-L1(又称CD274或B7-H1)和PD-L2(又称CD273或B7-DC)。PD-L1是由290个氨基酸亚基组成的跨膜蛋白，胞外段为两个免疫球蛋白恒定区(IgC)和IgV样结构域，主要表达于成熟的CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞、树突状细胞等造血细胞，以及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。PD-L2是由274个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，与PD-L1有很高的相似性，但两者也具有一定的差异，如PD-L2的体内组织分布具有局限性，只在巨噬细胞、树突状细胞和一些B细胞亚类的膜表面表达。除了在造血细胞和非造血细胞中由促炎症细胞因子诱导表达，PD-L1也被发现在许多实体瘤中过表达，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等，并且能够增强肿瘤的转移能力、导致患者死亡率增加。结合在肿瘤浸润性的T淋巴细胞高表达的PD-1，指示高表达的PD-1/PD-L1信号通路介导肿瘤的免疫抑制。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的活化和增值以及调节性细胞因子的生成，同时，使细胞阻滞在G0/G1期从而抑制T细胞的增殖，阻碍其分化为浆细胞，并诱导T细胞的凋亡。这样就避免了T细胞的无限增殖，使其维持动态平衡。这种PD-1/PD-L1信号通路参与的T细胞负反馈调节作用对抗原的清除以及对维持机体的平衡起到至关重要的作用。因此PD-1与PD-L1通路的抑制会加速和加强自身免疫。