[发明专利]一种1;2-二醇化合物单一结晶的制备方法

说明书

本发明提供了一种1,2‑二醇化合物II型单一结晶的制备方法，所述方法包括以下步骤：将(1S,2S,3R,5S)‑3‑(7‑{[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基]氨基}‑5‑(丙巯基)‑3H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基)‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊‑1,2‑二醇和式I化合物溶于有机溶剂，加入反溶剂析晶。本发明的制备方法操作简单，所得产品晶型单一，不含有其他非目标晶型，具有较高的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及一种(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型晶型的制备方法。

背景技术

化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇，为抗血小板聚集的药物，由阿斯利康公司研制，2010年获得欧洲药品管理局的批准，2011年获得美国FDA批准上市，其具有如下结构：

专利CN1817883公开了(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的I、II、III和IV型结晶及其制备方法。在这四种晶型中，II型结晶稳定性较好，但是II型结晶在其制备过程中容易出现多种晶型混晶的现象，从而影响产品的结晶纯度和用药安全性。因此本领域亟需一种新的简便、高效获得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的方法。

发明内容

本发明的目的是解决目前本领域缺乏一种简便高效获得(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型单一结晶的问题，本发明发明人出乎意料地发现，在制备(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型结晶时，起始反应物中的特定杂质式1的含量对(1S,2S,3R,5S)-3-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇II型结晶的单一性产生影响，式I含量的减少将导致制备的II型结晶容易出现混合晶型，如混合有I型、III型结晶或者无定型；反之，则II型结晶的单一性更好。