[发明专利]一种具有原位产氢的纳米胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种具有原位产氢的纳米胶束及其制备方法与应用。所述纳米胶束包括：氟化壳聚糖、[FeFe]氢化酶和化疗药物，所述[FeFe]氢化酶和化疗药物包载于所述纳米胶束的内核中，所述氟化壳聚糖构成所述纳米胶束的外壳。本发明所述纳米胶束能够有效穿透膀胱粘膜层，到达膀胱癌病灶区域，在近红外激光的刺激下纳米胶束稳定产生氢气分子。该纳米胶束可应用于肿瘤细胞的光氢治疗中，其产生的氢气联合负载药物能有效杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。

技术领域

本发明涉及纳米医学材料领域，尤其涉及一种具有原位产氢的纳米胶 束及其制备方法与应用。

背景技术

膀胱癌是一种常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，属全球第九大常见的肿 瘤。在我国，膀胱癌发病率和死亡率均居泌尿系统肿瘤首位，且近年来其 发病呈逐年上升和年轻化趋势。临床上75％以上的膀胱癌为非肌层浸润型膀 胱癌(NMIBC)，其中30％～80％的患者行经尿道膀胱肿瘤切除术后5年内会 出现复发，10％～20％的非浸润型膀胱癌患者会进展为转移能力强的肌层浸 润型膀胱癌。

膀胱灌注化疗属于腔内化疗的一种。医生利用导尿管将化疗药物注入 膀胱内，保留一定时间后，患者自然排尽尿液即完成。然而肿瘤细胞耐药 性的产生给膀胱癌的治疗和预后带来了新的挑战。随着患者依赖药物剂量 的增加，导致患者灌注治疗后出现严重的副反应，甚至还会导致治疗失败。

作为一个弱还原剂，氢气可以快速的扩散进入到每个组织和细胞中， 并且选择性的消除具有细胞毒性的活性氧自由基(Reactive Oxide Species, ROS)，包括羟基自由基和过氧亚硝基，因此在生物医学领域逐渐受到越来 越多的重视。氢分子具有作为潜在抗氧化剂的优点，没有副作用：它既不 会干扰代谢氧化还原反应，也不会影响ROS，后者在细胞信号传导中发挥作 用，并且在其自身穿透生物膜的物理能力方面具有良好的分布特征，可以 通过屏障扩散到细胞成分中。此外，在大气压下，H₂可以在水中溶解至0.8mM (1.6ppm，wt/vol)，而已有研究表明当溶液中氢气的溶解度到0.8mM (1.6ppm，wt/vol)，即可具有明显的生理调节功能。然而由于氢分子极 易挥发，不易稳定保存，因此限制了其在肿瘤治疗中的应用。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有原位产氢 的纳米胶束及其制备方法与应用，旨在解决现有氢分子极易挥发，不易稳 定保存，限制了其在肿瘤治疗中的应用的问题。

本发明的技术方案如下：

一种具有原位产氢的纳米胶束，其中，所述纳米胶束包括：氟化壳聚 糖、[FeFe]氢化酶和化疗药物，所述[FeFe]氢化酶和化疗药物包载于所述 纳米胶束的内核中，所述氟化壳聚糖构成所述纳米胶束的外壳。

进一步地，按质量百分比计，所述纳米胶束的载药量为10-20％。

进一步地，所述纳米胶束中，[FeFe]氢化酶与化疗药物的质量比为1:1。

进一步地，所述纳米胶束的粒径为100nm。

进一步地，所述氟化壳聚糖的含氟功能基团为七氟丁酸、全氟庚酸或 19F癸酸。

进一步地，所述化疗药物选自吉西他滨、阿霉素、柔红霉素、阿柔比 星、伊达比星、戊柔比星和紫杉醇中的一种或多种。

一种本发明所述的具有原位产氢的纳米胶束的制备方法，其中，包括 步骤：

将氟化壳聚糖、[FeFe]氢化酶和化疗药物共混后自组装制备得到所述 纳米胶束。

进一步地，所述[FeFe]氢化酶的制备方法包括步骤：