[发明专利]含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及含芳基腙结构的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物及其应用，属于医药技术领域，所述含芳基腙结构的吡唑并[1,5‑a]嘧啶类衍生物具有通式(I)所示的结构，其可药用加酸成盐。药理活性筛选结果显示其对人肺腺癌细胞A549和人结肠癌细胞HT‑29具有显著抑制作用，具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

癌症习惯上泛指所有恶性肿瘤，其具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。世界卫生组织公布的《2018全球癌症统计数据》报告中显示，2018年全球新增的癌症患者达到了1810万人，因为癌症死亡的人数为960万人。在我国，根据国家癌症中心发布的《2018年全国最新癌症报告》：全国恶性肿瘤新发病例数380.4万例，相当于平均每天超过1万人、每分钟有7个人被确诊为癌症。近年来，伴随着人口老龄化、环境污染加剧、吸烟等不良生活习惯的普遍存在，癌症的发生率和死亡率逐年增加，已成为中国居民死亡的主要原因之一。在中国，每四个死亡者中就约有一位死于癌症。为了攻克癌症，挽救更多正在遭受癌症折磨的病患，科学家们做出了不懈的努力。因此，设计和合成具有高效、高选择性和低副作用的抗肿瘤药物是医学及化学领域中一项重大的挑战和亟待解决的问题。

含氮原子的杂环化合物在新药设计和开发中占有重要地位。其中，吡唑并嘧啶基团和嘌呤结构相似，表现出多种药理活性，如抗结核，中枢神经系统抑制剂，抗利什曼原虫，抗肿瘤等。含有吡唑并嘧啶，特别是含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有抗焦虑、消炎、抗菌、止痛、抗肿瘤等广泛的生物活性，因此引起了化学家、药学家们的高度关注。在抗肿瘤药物应用方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶结构单元的化合物可以作为细胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制剂、细胞周期检测激酶1(CHK1)抑制剂、Pim激酶抑制剂、B-Raf激酶抑制剂、蛋白激酶CK2抑制剂等。另一方面，腙(-NH-N＝CH-)是由肼基与羰基经加成-消除反应而成的一种特殊结构，含有氢键受体和氢键供体，有一定的柔韧性，成为药物设计中常用的药效团。含腙片段的化合物在药学领域常常表现出杀虫、抑菌、抗肿瘤等活性。

现有技术中，还未见将吡唑并[1,5-a]嘧啶和腙两个结构片段拼合到一个分子中的报道。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列新的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。

为实现本发明的目的，本发明提供一种具有通式(I)所示的含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，

其中：

R选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、或被卤代的C₁-C₁₀烷基；

Ar选自C₆-C₁₀芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R₁取代；