[发明专利]一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，将吡唑醚菌酯原料溶解于溶剂中，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型晶体。本发明的技术方案通过降温法实现快速、有效且简单地制备吡唑醚菌酯II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点，适合应用于工业生产中。

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法。

背景技术

吡唑醚菌酯是德国巴斯夫公司研发的一种新型广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，作用机理为线粒体呼吸抑制剂，对作物具有保护、预防、治疗的作用，自面世以来，吡唑醚菌酯因其具有杀菌谱广、靶标病菌多、免疫性强、可提升作物抗逆性、促进作物生长等诸多作用特点而受到了业界的高度重视，并在应用中得到了用户的认可。吡唑醚菌酯于2002年上市，2014年其全球销售额已超过10亿美元，在全球杀菌剂市场中占有重要地位。

目前，有关药物晶型的研究越来越受到研究人员的关注。药物晶型的研究最开始只在人用药物的研究中开展，但随着研究和实际应用的深入，晶型研究在农药研发中开始占据越来越重要的地位。根据报道，目前吡唑醚菌酯已有五种晶型，分别为I型、II型、III型、IV型、V型。公开号为CN101203136A的专利申请中公开了吡唑醚菌酯的四种晶型，分别为I型、II型、III型、IV型，并介绍了以异丙醇为溶剂、通过分级降温方法制备唑菌胺酯晶型Ⅱ的方法，并强调了结晶时间小于10小时，产量为12g（以15g唑菌胺酯计），并提及晶型Ⅱ是晶型Ⅳ的亚稳态，并认为晶型Ⅱ的不稳定性决定了其不适用于大规模的工业生产尤其是制剂的生产制备中。公开号为CN106866533A的专利申请中公开了吡唑醚菌酯晶型Ⅱ的制备方法，但其操作较为繁琐、溶剂污染亦较为严重，同样不适用于大规模的工业生产。

申请人基于晶体工程学原理，通过重结晶等晶体学技术，以异丙醇为溶剂，得到了一种快速、有效且简单的吡唑醚菌酯II型晶型制备方法；并通过X-射线粉末衍射技术对所得到的II型吡唑醚菌酯进行了检测，发现所得药物纯度高，且具有极佳的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术制备吡唑醚菌酯II型晶型方法中存在的溶剂残留严重、操作繁琐、产品收率低、纯度低及稳定性不佳等缺点，本发明的技术方案以异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物为溶剂、通过降温法实现快速、有效且简单地制备吡唑醚菌酯II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点，适合应用于工业生产中。

本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，将吡唑醚菌酯原料溶解于溶剂中，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型晶体；

进一步地，所述溶剂为C_1-4醇类、C_2-6醚类中的任一种或两种的混合物；

进一步地，异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物；

进一步地，溶剂为异丙醇；

或进一步地，当溶剂为异丙醚与乙醇的混合物时两者的体积比为5:1-1:5；

再进一步地，异丙醚与乙醇的体积比为1:5、1:1、5:1；

再进一步地，异丙醚与乙醇的体积比为1:1；

进一步地，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行；

再进一步地，所述溶解过程为在加热和搅拌的条件下进行；

进一步地，所述加热温度为30-80℃；

再进一步地，所述加热温度为50-80℃；

进一步地，所述加热及搅拌时间为2-6h；

再进一步地，所述加热及搅拌时间为2-4h；