[发明专利]寡聚木脂素类化合物及其制备方法和其药物组合物与用途

说明书

本发明公开了寡聚木脂素类化合物及其制备方法和其药物组合物与用途，具体而言，本发明公开了从凹叶厚朴中发现的14个新寡聚木脂素类化合物(1‑14)，这类化合物通过植物化学的制备方法，含有新寡聚木脂素的药物组合物及它们在制备PTP1B抑制剂，预防和/或治疗糖尿病药物，预防和/或治疗高血脂药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及到凹叶厚朴中提取分离的新寡聚木脂素化合物以及制备方法和在制备预防和/或治疗以PTP1B为靶点的糖尿病以及高血脂疾病药物中的用途。

背景技术

凹叶厚朴(Magnolia offinalis Rehd.et Wils.var.biloba)是木兰科木兰属植物，分布于安徽、四川、福建、江西、湖北和湖南等省，凹叶厚朴的干燥树皮作为中药厚朴应用于临床，具有燥湿消痰，下气除满的功效，主治湿滞伤中，脘痞吐泻，食积气滞，腹胀便秘，痰饮喘咳。

糖尿病是以高血糖为特征的一类代谢性疾病，糖尿病发展到后期对人体多个组织器官具有严重的功能损伤，据权威资料统计截止到2013年，全球有3.82亿人患有糖尿病，预计到2035年，这一数字将上升至5.92亿，糖尿病的预防和治疗刻不容缓。糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病又称为成人发病型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，多在35-40岁之后发病。其中II型糖尿病大约占全世界糖尿病患者的90％左右，其特点是高血糖症、血脂异常以及代谢靶组织的胰岛素抵抗。1999年《science》杂志报道了研究人员发现敲除蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)基因的小鼠能够健康存活，同时发现其表现出胰岛素敏感性的提高和能量代谢的影响，而且在高脂饮食的诱导下小鼠不发展为II型糖尿病。后续的研究发现PTP1B抑制剂在动物体内在调节胰岛素敏感性和能量代谢的过程中均起着重要作用。目前，通过重组的大肠杆菌细胞中分离纯化得到了人的PTP1B催化结构域，PTP1B可以作为药物治疗II型糖尿病和高血脂的一个理想靶点，以PTP1B为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，尽管PTP1B抑制剂研究已经取得很大进展，各类PTP1B抑制剂相继被报道，但尚未开发出已上市的PTP1B抑制剂，由此可以看到以PTP1B为靶点的预防或治疗糖尿病以及高血脂的新药开发仍然具有巨大潜力。

从传统中药凹叶厚朴中分离纯化得到的化学结构明确、具有显著PTP1B抑制活性的化合物1-14作为预防和治疗糖尿病和高血脂有极好的临床开发前景。

发明内容

发明人首次发现凹叶厚朴的树皮提取物具有PTP1B抑制活性，从凹叶厚朴提取物中提取分离得到14个新的寡聚木脂素类化合物，体外药理模型评价其具有治疗II型糖尿病和高血脂的作用。

本发明解决的技术问题在于提供了14个新的寡聚木脂素类化合物。

本发明解决的另一技术问题在于提供了14个新的寡聚木脂素的制备方法。

本发明解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其中14个寡聚木脂素或其药学上可接受的盐具有明显的PTP1B抑制活性，可用于治疗II型糖尿病以及高血脂。

具体讲：本发明涉及的化合物1-14的结构式如下所示

本发明提供的14个新的寡聚木脂素的制备方法，具体如下

干燥的凹叶厚朴树皮重量为25kg，粉碎后用95％乙醇回流提取3次，每次2h。得到凹叶厚朴树皮95％乙醇总提取物，经减压回收溶剂后得到浸膏约2700g，此浸膏经过3L温水分散后进行二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，每部分萃取三次，其中二氯甲烷萃取部位1810g，乙酸乙酯萃取部位150g，其中二氯甲烷萃取部位进行多次的柱层析(正反向硅胶、凝胶柱色谱)，最后通过HPLC进行纯化，得到14个新的寡聚木脂素。