[发明专利]3;4-二氢-2H-苯并-[1;4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用

说明书

本发明涉及3,4‑二氢‑2H‑苯并‑[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用，特别是3,4‑二氢‑2H‑苯并‑[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于治疗与铁死亡相关疾病的药物应用，所述与铁死亡相关的疾病包括脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症及神经退行性疾病，例如帕金森病和精神分裂症。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体涉及3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备用于治疗与铁死亡相关疾病的药物中的应用，更具体而言，涉及3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于治疗包括脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症及神经退行性疾病的药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

细胞铁死亡(Ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在，故称铁死亡。其发生机制为：细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调，细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一种典型的神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元的变性死亡和α-突触核蛋白(α-synuclein)的过度表达为主要病理特征。最新研究发现，铁死亡在PD神经元损伤过程中扮演着重要的角色，而以左旋多巴及其衍生物为代表的治疗药物，虽能控制临床症状但不能控制疾病发展，许多治疗目标难以实现，包括神经保护、治疗运动并发症、治疗精神病等。因此针对其发病机制开发出新的治疗药物，已是当前迫切需要。

另外，越来越多的研究证实神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展与细胞铁死亡紧密相关，这类疾病的典型特征是细胞死亡，而目前的治疗方式主要从功能上改进，不能从根本上缓解这类疾病的进程，因此，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。

Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是通过高通量筛选获得的小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的不足。

发明内容

为了克服上述问题，本发明在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过量化计算分析常见含p-π*共轭结构的二环类化合物的共轭程度并结合体外活性评价等，发现了几种3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物为靶向细胞铁死亡的抑制剂，在治疗某些神经退行性疾病、肝肾衰竭等疾病中的新用途。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物组合物，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：

本发明人经过广泛而深入的研究，通过量化计算与实验验证相结合的方式，首次发现了3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物通过有效清除膜脂质过氧自由基，对某些神经退行性疾病和肝肾衰竭有良好的治疗前景。实验证明，3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生，保护细胞，从而对上述疾病有治疗作用。此外，细胞毒性实验也证实了在治疗剂量下的3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物用于治疗相关肿瘤和心脏衰竭时，也无明显的毒性。在此基础上，完成了本发明。