[发明专利]一种曲贝替定中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种曲贝替定中间体的制备方法，具体涉及通过反应底物在阳极发生电子转移，生成自由基，然后自由基引发分子内环化反应，制备曲贝替定中间体A；本发明提供的方法，一系列的反应在同一个体系内进行，不会产生二次污染，并且反应选择性高，反应步骤短，反应收率显著提高。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种曲贝替定中间体的制备方法。

背景技术

曲贝替定是一类结构独特的活性天然产物，于2007年9月欧盟批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败的软组织肉瘤，或那些不适合接受这两种药物的患者；曲贝替定与阿奇霉素脂质体联合用于治疗铂敏感的卵巢癌；曲贝替定源于被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及其受体的表达。

目前曲贝替定的主要制备方法包括生物提取法，其中曲贝替定的最高获取量为0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，制备产量非常低，不能满足产业化使用。Corey等报道的全合成经36步反应全合成曲贝替定方法，该方法步骤繁琐，反应需要使用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件；并且操作步骤繁琐。

化合物NT028b04是制备曲贝替定的一个重要中间体。

CN100475822C公开一种上述化合物NT028b04的制备方法，该方法包括以NT028b02为起始物料，通过与氢氧化钠的甲醇溶液反应，选择性地脱去醌系统中的甲基，转化成化合物NT028b03，然后通过钯碳氢化反应还原苯醌，由此再通过与溴代氯甲烷和碳酸铯在氢气压下反应，使氢醌中间体转化成化合物NT028b04该方法，由化合物NT028b02为起始物料制备化合物NT028b04需要3步反应，并两次需要在氢气压下反应，存在较大的安全隐患；该方法制备的化合物NT028b04为棕色油状物。具体反应路线如下：

CN103038240A公开了一种类似将醌通过钯碳氢化还原，然后再与亚甲基成环的反应方法，该步反应收率仅36％，反应路线如下：

现有技术关于化合物NT028b04的制备方法，反应步骤长，收率低，本领域仍然需要开发新的NT028b04制备方法，以提高化合物NT028b02的转化效率，从而提高NT028b04制备收率。

发明内容

本发明提供了一种电化学制备曲贝替定中间体A的方法，更进一步的本发明提供了一种化合物NT028b04的全新制备方法。

具体，本发明提供了一种电化学制备曲贝替定中间体A的方法，包括，利用电化学方法进行分子内环化反应，由化合物B通过一步反应直接制备化合物A的方法：

其中，P1为MOM或MEM，P2为Boc，Alloc，Troc或Cbz；进一步的优选，P1为MOM或MEM，P2为Boc，更优选的P1为MOM，P2为Boc；

上述方法中，以Pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，Pt电极、Ni电极和石墨电极其中一种作为阴极，反应器使用单室电池反应器，不需要隔离膜，电化学反应器采用恒电压方式，电压为1.0-2.5V，优选2.0-2.5V。

进一步的，优选上述方法，具体步骤为：首先在含有Pt电极、石墨电极和玻碳电极其中一种作为阳极，Pt电极、Ni电极和石墨电极其中一种作为阴极的四口烧瓶中加入化合物B，反应溶剂和电解质，然后控制温度为20℃～30℃，在1.0-2.5V恒电压反应，最后浓缩，结晶或硅胶柱纯化得到化合物A；