[发明专利]PIM447关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及PIM447关键中间体，即化合物叔丁基((1S，3R，5S)‑3‑(3‑氨基吡啶‑4‑基)‑5‑甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法,包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与对甲氧基苄胺进行还原胺化反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应，经纯化得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ混合物在还原剂作用下进行还原反应，经纯化得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物；d、化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性条件下脱Boc得到化合物Ⅴ；e、化合物Ⅴ混合物在催化剂作用下进行催化氢解反应得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应得到化合物Ⅶ；g、化合物Ⅶ混合物经手性制备色谱柱拆分得到化合物Ⅶa。合成路线如下：

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种PIM447中间体的制备方法。

背景技术

PIM447是莫洛尼鼠类白血病(PIM)1、2、3激酶抑制剂，也称为LGH447，化学名：N-[4-[(1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基]-3-吡啶基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟–吡啶盐酸盐。PIM激酶是肿瘤和自身免疫性疾病中重要的治疗靶点，PIM447作为PIM激酶抑制剂，具有高效的选择性、较高的代谢稳定性、较强的体外活性和体内活性。文献披露PIM447对急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、自身免疫性疾病均有很好的活性。

PIM447的结构如下所示：

PIM447化合物及其制备方法公布在J.Med.Chem.2015,58,8373-8386中，PIM447的合成方法如下：

其中，叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物15)作为其关键中间体，由中间体化合物5依次经过还原，羟基保护，还原，胺基保护，羟基脱保护，还原，还原胺化，还原脱保护,手性拆分9步合成，步骤较长，总收率较低，仅为23％，终产物PIM447的总收率仅为20.5％，并且其中含有氧化还原步骤，不适合工艺放大生产。

因而，急需开发一种步骤较短、操作简单、收率较高、选择性较好、适合工业化生产的新工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供PIM447抑制剂的中间体叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法，以解决现有技术中存在的中间体收率低，制备方法复杂的技术问题。该制备方法路线较短，操作简单，立体选择性好，总收率高，且反应条件较为温和，有利于工艺化生产。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法，包括如下步骤：

a、化合物Ⅰ与对甲氧基苄胺进行还原胺化反应得到化合物Ⅱ(异构体混合物，包括四种异构体，Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd)；

b、化合物Ⅱ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应得到化合物Ⅲ(包括顺式异构体Ⅲa、Ⅲb)和化合物Ⅲ的反式异构体，经色谱柱纯化去除反式异构体，得到化合物Ⅲ(包括顺式异构体Ⅲa、Ⅲb)；

c、化合物Ⅲ混合物在还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅳ(包括2组对映异构体，分别是对映异构体Ⅳa、Ⅳb，和对映异构体Ⅳc、Ⅳd)，经色谱柱纯化去除异构体Ⅳc、Ⅳd，得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物；

d、化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性条件下脱Boc得到化合物Ⅴ(包括对映异构体Ⅴa、Ⅴb)；

e、化合物Ⅴ混合物在催化剂作用下进行催化氢解反应得到化合物Ⅵ(包括对映异构体Ⅵa、Ⅵb)；