[发明专利]多巴胺D1受体拮抗剂及其应用

说明书

本发明提供了一种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用，涉及药物化学领域，具体而言涉及一种结构式(I)表示的多巴胺D1受体拮抗剂及其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、复方药物在制备用于治疗或预防多巴胺D1受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。

技术领域

本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及1种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用。

背景技术

多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族，是一种通过膜受体发挥作用的生物体内受体。多巴胺受体不仅广泛分布于颅内，在人体各处均有分布。针对与配体的不同结合力将多巴胺受体分出5个亚型，即D1，D2，D3，D4，D5，又可分为D1和D2家族，其中D1受体家族包括D1和D5亚型，可激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环化腺苷酸(cAMP)浓度；D2受体家族包括D2、D3和D4亚型，对腺苷酸环化酶有抑制作用，还与细胞内其它第2信使系统相关联，包括激活钾通道、抑制钙通道及转换磷脂酰肌醇。多巴胺D1受体是体内分布最广泛，数目最多的多巴胺受体，不仅在脑内大量分布，也广泛分布于肾脏、肾上腺、心脏和肠系膜动脉等处，调节着大量生理功能。

多巴胺是脑内含量最为丰富的儿茶酚胺类神经递质，多巴胺调节涉及帕金森病，精神分裂症等精神病症的同时，也和肿瘤的发生相关。恶性神经胶质瘤是一种常见的原发性中枢神经系统肿瘤，占颅内肿瘤的40％～50％，呈侵袭性生长，临床病程进展迅速，术后复发率极高，未见有效提高生存率的治疗方法。有研究显示，DRD1蛋白在胶质瘤组织中高表达，且其表达可以影响胶质瘤细胞生长情况，多巴胺D1受体拮抗剂可以激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，使其蛋白表达量明显增加，从而提高PKA蛋白的表达，导致p-p42/44MAPK的蛋白水平下降，最终使得胶质瘤细胞增殖减弱，侵袭能力降低。此外，也有研究表明，肝癌细胞中加入多巴胺D1受体拮抗剂明显抑制肝癌细胞的增殖，激动剂则明显促进肝癌细胞的增殖。实验发现其通过阻滞细胞周期G0/G1期阻碍干细胞基因抑制诱导肝癌细胞微球体的形成，并通过抑制上皮-间充质或迁移相关基因，抑制肝癌细胞的迁移。另外，有研究表明，多巴胺可以抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，且随着多巴胺浓度的增加，多巴胺对胰岛素分泌的抑制作用增加。

因此，多巴胺D1受体拮抗剂的发现对于许多疾病的治疗有着重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出1种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

常用名为莲心碱，英文名为Liensinine，CAS号为2586-96-1，其分子式为C₃₇H₄₂N₂O₆，分子量为610.739。

上述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防多巴胺D1受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。

上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗胶质瘤药物的用途。

上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肝癌药物中的用途。

一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐及其药学上可接受的赋形剂。

所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具体如糖浆、阿拉伯胶和淀粉等。该药物组合物可以通过静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。

所述药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。

一种复方药物，包含上述化合物及其药学上可接受的盐以及能够与其联用的药物。