[发明专利]作为急性缺血性中风的治疗剂的多酚衍生物化合物6-CEPN

说明书

新的类黄酮衍生物化合物6‑CEPN可通过减弱过氧亚硝基介导的线粒体自噬来保护脑免受缺血/再灌注(I/R)损伤。急性缺血性中风的梗死体积和神经功能损害评分通过6‑CEPN得以显著改善。发现6‑CEPN在脑I/R损伤期间抑制过量的线粒体自噬激活，伴随着减少过氧亚硝基的产生。具体而言，6‑CEPN以剂量依赖性方式抑制线粒体级分中LC3‑II/I和Drp1表达的比例，以及iNOS和NADPH氧化酶亚基p47phox的蛋白表达。

技术领域

本发明的主题提供了用于急性缺血性中风的方法和治疗剂。

背景技术

急性缺血性中风(AIS)是导致死亡和残疾的毁灭性原因，取决于从缺血发作到治疗的时间，受影响的脑区域及其大小。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有能够刺激中风患者神经功能恢复的药物疗法获批(Endres，Engelhardt等人，2008)。组织纤溶酶原激活剂(t-PA)是临床治疗中唯一被批准和广泛使用的药物。

许多药理学药物，如依替巴肽(eptifbatide)(Adeoye等，2015)，瑞替普酶(Qureshi等，2005)，洛伐他汀(Elkind等，2009)，粒细胞集落刺激因子(Shyu等，2006)，依达拉奉(Wada等，2014)和乙醇咖啡因(caffeinol)(Martin-Schild等，2009)已经用于AIS的临床试验，通过减少缺血损伤和增强功能恢复。此外，药理学研究的结果表明，多种机制造成不同方面的中风损伤，因此在开发中风药物治疗中必须靶向几种机制以提供最佳的功能恢复。

发明内容

以下给出简要的发明概述，以便对本发明的一些方面提供基本理解。该概述不是本发明的完整综述。其既不旨在鉴定本发明的关键或重要元素，也不旨在描绘本发明的范围。相反，该概述的唯一目的是以简要的形式呈现本发明的一些概念，作为在下文中呈现的更详细说明的序言。

6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素(6-CEPN)是由柚皮素化学合成的新的黄酮类化合物。之前的研究表明，6-CEPN可以通过靶向COX-1预防结肠直肠癌(Li等，2014)。由于血小板抑制活性和抗氧化活性，6-CEPN也涉及对中风的作用。

许多中风研究主要集中在神经元损伤和神经保护的机制，如炎症调节、血脑屏障保护、免疫反应改善等方面。然而，随着对中风中自噬的深入了解，人们认为靶向自噬或线粒体自噬的药物可在中风后有效减少损伤或维持功能恢复。

根据从缺血发作到治疗的时间、受影响的脑区域和梗死大小，AIS是死亡和残疾的毁灭性原因。在AIS病理过程中，血管再通经常产生大量自由基，诱导再灌注损伤并加重脑损伤。过氧亚硝基(Peroxynitrite)，作为代表性的活性氮物质(RNS)，是脑缺血/再灌注损伤期间的重要细胞毒性因子。有几种药物候选物进入临床试验，用于改善中风后的恢复，如依替巴肽和瑞替普酶。然而，这些药物候选物在AIS中显示出保护作用不足。与原始文献/数据库中现有药物候选物(如依替巴肽、瑞替普酶、洛伐他汀、依达拉奉)的数据相比，6-CEPN通过改善RNS诱导的自噬/线粒体自噬，在动物研究中通过减少缺血损伤而显示出对AIS更强的保护作用。最近，研究表明在AIS后改善自噬/线粒体自噬可以减少脑损伤并保护神经功能，强调自噬/线粒体自噬可以成为缺血性中风的潜在治疗靶点。本发明公开了6-CEPN在动物研究中通过减少缺血损伤对AIS具有更强的保护作用。在此，证明了6-CEPN对脑缺血/再灌注损伤的保护作用是通过调节过氧亚硝基介导的自噬/线粒体自噬。

总之，本发明的主题提供了治疗缺血性中风的新见解，其通过靶向过氧亚硝基介导的线粒体自噬，并且还提供了与溶栓治疗组合的治疗策略。

附图简述

图1.脑缺血-再灌注损伤后6-CEPN显著减少梗死体积并降低神经功能损害评分。

图2.6-CEPN在缺血再灌注脑中抑制过氧亚硝基的产生且减弱线粒体自噬水平。