[发明专利]手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，为解决手性3‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶的传统合成工艺专一性不高、异构体手性纯度低、分离纯化方法复杂，不便于放大生产的问题，提供了手性3‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶的合成方法，将式(Ⅳ)所示的化合物于15～30℃温度条件下，在脂肪酶作用下生成手性3‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶，所述手性3‑羟基‑1,2,3,6‑四氢吡啶的结构式如式(Ⅴ)所示；所述式(Ⅳ)和式(V)如下所示：其中，P＝‑CH₂Ar或R是1‑8碳烷烃基或‑CH₂Ar，所述Ar为芳香环。本发明利用绿色环保的酶催化方法顺利制备该类化合物，其原料简单易得，成本低，合成步骤操作简单，易于实现。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及基于固定化脂肪酶动力学拆分的手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法。

背景技术

手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶(R或者S)是重要的医药中间体，由其制备出一系列四氢吡啶化合物可用于调节蛋白激酶的活性和调节细胞之间或细胞内的信号反应，还可以用来治疗高增生性疾病。

中国专利文献上公开了“取代的吡啶化合物及其使用方法和用途”，申请公布号为CN103304552A，该发明进一步涉及包含本发明提供的化合物的药物组合物和利用该药物组合物治疗哺乳动物尤其是人高增生性疾病的方法。通过这个中间体还可以用来制备一系列抗菌药物(WO2004002490A，WO2004058144A2，WO2008142285A1，US20130225554A1)，以及用来制备化合物治疗神经系统疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森病的睡眠障碍(WO2018026371A1)。

然而，对于手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的制备，到目前为止国内外资料报道很少。有报道用手性配基控制的硼氢化合物还原(Russian Journal Of Organic Chemistry，2008，44，282)，但是专一性不高，反应后处理复杂。也有报道用酶催化反应进行拆分(Synthesis，2000，4，521)，但它的分离纯化方法复杂，不便于放大工业化生产。而且其中一个异构体手性纯度只89％ee。有鉴于此，探索一种更加有效的合成手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的方法具有重要的研究意义。

发明内容

本发明为了克服手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的传统合成工艺专一性不高、异构体手性纯度低、分离纯化方法复杂，不便于放大工业化生产的问题，提供了一种基于固定化脂肪酶动力学拆分的手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法，该工艺操作绿色环保，工艺简单易行，原料简单易得，成本低，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法，将式(Ⅳ)所示的化合物于15～30℃温度条件下，在脂肪酶作用下生成手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶，所述手性3-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶的结构式如式(Ⅴ)所示；

所述式(Ⅳ)和式(V)如下所示：

其中，P＝-CH₂Ar或R是1-8碳烷烃基或-CH₂Ar，所述Ar为芳香环。

本发明的反应路线如下所示：

其中，式(VI)所示的化合物是副产物(S)构型化合物醋酸酯。