[发明专利]PKB抑制剂

说明书

本发明提供了PKB抑制剂，具体地，涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还提供了其制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及PKB抑制剂、其制备方法以及医药用途。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及其下游蛋白AKT(又称蛋白激酶B，PKB)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)组成的PI3K/AKT/mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。该通路的异常激活会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。

AKT具有三种亚型：AKT1、AKT2和AKT3。作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基末端的PH结构域(Pleckstrin homology domain)、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域组成。3种亚型约80％的氨基酸序列同源，仅在PH结构域和激酶结构域连接区变化较大。

目前，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向药物主要是PI3K抑制剂和mTOR抑制剂，而AKT处于该信号转导通路的核心部位。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

发明内容

一方面，本发明提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹和R²各自独立地选自H或C1-C6烷基；

m选自0或1；

A为任选被1-5个R³取代的苯基，其中每个R³各自独立地选自卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选被卤素取代；

选自

G选自5-6元杂芳基或苯基，其中所述杂芳基或苯基任选地被R⁴取代，且R⁴选自卤素或C1-C6烷基；

L为基团，其中：

Y¹选自CY¹¹Y¹²或NY¹³，Y²选自O、CY²¹Y²²或一根键，且满足当Y²选自O时，Y¹选自CY¹¹Y¹²，且，

Y¹¹和Y²¹各自独立地选自H、OH、卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选被卤素、OH、C1-C3烷氧基或CN取代，

Y¹²和Y²²各自独立地选自H或C1-C6烷基；

Y¹³选自H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选被卤素、OH、C1-C3烷氧基或CN取代。

在一些实施方案中，R¹和R²各自独立地选自H、甲基、乙基或异丙基；优选的，R¹选自H，R²选自H、甲基、乙基或异丙基；更优选的，R¹选自H，R²选自H或异丙基；最优选的，R¹选自H，R²选自H。

在一些实施方案中，m选自1。