[发明专利]一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法在审
| 申请号： | 201910860635.1 | 申请日： | 2019-09-11 |
| 公开（公告）号： | CN110511171A | 公开（公告）日： | 2019-11-29 |
| 发明（设计）人： | 宋更申;郭勇;张婷婷 | 申请（专利权）人： | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/38 | 分类号： | C07D207/38 |
| 代理公司： | 11419 北京爱普纳杰专利代理事务所(特殊普通合伙) | 代理人： | 王玉松;怀春颖<国际申请>=<国际公布> |
| 地址： | 北京市大兴区亦庄*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 间位异构体 邻位异构体 格列美脲 高效液相制备色谱 氯磺酸 合成 苯乙基 甲酰胺 异构体 有效地 吡咯啉 收率 乙基 | ||
1.一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法，其特征在于，所述分离方法为：利用高效液相制备色谱对反应生成的4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3一吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯及其邻位异构体和间位异构体进行分离；
色谱条件如下：
色谱柱：EC-C18
流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；
检测波长：228nm；
柱温：25-30℃；
流速：1.0mL/min；
等度洗脱。
2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为。
Agilent Poroshell 120EC-C18 4.6×150mm，4μm。
3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。
4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
5.一种格列美脲中间体及其异构体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
取3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-苯乙基)-甲酰胺，加入氯磺酸，加毕，于80-150℃搅拌反应1-5h，HPLC监控反应完全；
将反应液加入到冰水中，搅拌析出白色固体，过滤，干燥，利用高效液相制备色谱分离。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述高效液相制备色谱分离的色谱条件为：
色谱柱：EC-C18
流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝60-80:20-40；
检测波长：228nm；
柱温：25-30℃；
流速：1.0mL/min；
等度洗脱。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，流动相：A(0.1％磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值为3.0±0.5))-B(乙腈)＝30：70。
8.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为100-130℃；优选120℃。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-l-N-(2-苯乙基)-甲酰胺和氯磺酸的摩尔比为1：3-8；优选为1：6。
10.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，反应时间为1-3h。
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