[发明专利]一种制备(R)-3-氨基丁醇的方法

说明书

本发明提供了一种制备(R)‑3‑氨基丁醇的方法，包括：(1)提供4‑羟基‑2‑丁酮，并对其进行氨化还原，得到消旋的3‑氨基丁醇；(2)(S)‑扁桃酸和消旋的3‑氨基丁醇反应，得到拆分后的扁桃酸盐；(3)拆分后的扁桃酸盐经碱化处理获得产物(R)‑3‑氨基丁醇。本发明通过还原氨化、成盐拆分制备(R)‑3‑氨基丁醇的过程，操作简便且反应低危险低污染；所得(R)‑3‑氨基丁醇纯度高达99.9％(GC法)。

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体涉及一种高纯度的(R)-3-氨基丁醇的制备方法。

背景技术

(R)-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病药物度鲁特韦Dolutegravir(结构式1)的关键中间体。Dolutegravir由葛兰素史克公司开发，其商品名为Tivicay。文献Mol.Phamacol.,2011,80(4):565-572与Nurse Pract.,2014,39(6):11-15，报道了在2011-2012年的临床研究中，该药物比Giled Science公司开发的抗艾滋病整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，安全性更高。比起默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦，Dolutergravir具有同水平疗效的同时，不需要与药物促进剂联合用药。因此，2013年2月，美国食品药品管理局(FDA)宣布加速其评审，并于2013年8月13日批准上市。

除此之外，Journal of Organic Chemistry.,1977,42:1650，报道了(R)-3-氨基丁醇是抗癌药4-甲基环磷酰胺的关键中间体；Terahedron Lett.,1988,29:231，报道了它可衍生为β-内酰胺，作为合成青霉烯类抗生素的重要中间体。

结构式1.度鲁特韦(Dolutegravir)

关于(R)-3-氨基丁醇的合成方法，现有技术主要通过化学拆分法，手性原料合成法，化学诱导法，制备色谱法和酶还原法进行合成，相应方法以及其缺陷如下所示。

(一)化学拆分法

在专利US：2011/0275855A1A1中，Breuer等报道了利用(S)-扁桃酸(3)来拆分消旋的3-氨基丁醇得到(R)-3-氨基丁醇的方法。该法通过将旋光的(S)-扁桃酸(3)与消旋的氨基丁醇(2)在20-80℃的异丙醇水溶液中搅拌反应，沉淀结晶，真空干燥，形成(R)-3-氨基丁酸扁桃酸盐(4)再溶于吗啡啉中，于26mbar、93℃下蒸馏得到产品(R)-3-氨基丁醇。因为(R)-3-氨基丁醇具有较大水溶性，所以研究人员没有采用用碱游离再有机萃取的方法，而使用4-(2-羟基乙基)吗啡啉(5)作为溶剂与碱。这一方法的产率达到84％，ee值达到99.6％，但缺点是吗啡啉杂质难以除尽，影响纯度。

Heterocyclic Lett.,2015,5(2):241-244，报道了Srinivasa等使用D-(-)-酒石酸(7)代替(S)-扁桃酸(3)来和消旋的3-氨基丁醇反应，得到产品(R)-3-氨基丁醇(6)。但是其后处理使用了碱性碳酸钾游离和乙腈萃取，因此具有较大水溶性的产品会有损失。

(二)手性原料合成法

Tetrahedron,2005,61(38):9031-9041，报道了Achmatowicz等以D-氨基酸(9)为原料，通过加入重氮甲烷使邻苯二甲酸秆保护的衍生物(10)转化为重氮酮衍生物(11)。衍生物(11)经过wolff重排与水解产生产品(R)-3-氨基丁醇(6)与难处理的副产物内酯(12)。此方法的缺点在于使用了大量不适合工业化的试剂，并产生了难处理的副产物。

(三)化学诱导法