[发明专利]一种含有西罗莫司的片剂

说明书

本发明公开了一种含有西罗莫司的片剂，包含惰性片芯和含有西罗莫司的包衣层。其中所述包衣层包括以下组分：西罗莫司1份、水溶性固体分散体载体30‑50份、粘合剂1‑3份、致孔剂5‑15份；其中水溶性固体分散体载体为聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂为羟丙甲纤维素，致孔剂为聚乙二醇。本发明通过固体分散技术配制包衣液并包于惰性片芯外层，从而达到平缓释放、质量稳定。且本发明所公开的西罗莫司片剂可以采用常规工艺制备，适用工业生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西罗莫司的药物组合物及其制备方法。

背景技术

西罗莫司，又称雷帕霉素，是1975年加拿大Ayerst等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类免疫抑制药，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。

西罗莫司是一种免疫抑制剂，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。该药物可抑制因T淋巴细胞抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激反应引起的活化和增生作用。其作用机制与他克莫司、环孢素等其他免疫抑制剂完全不同，本品阻滞G1期细胞周期进程中的中后时段，抑制IL-2依赖和非IL-2依赖性B淋巴细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导。在细胞中本品可与FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，该复合物对钙调神经磷酸酶(calcineurin)活性物影响。体内外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。

西罗莫司(sirolimus)作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，其免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于典型的难溶性药物，口服生物利用度低，同时治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。

业内经过多年技术改进，西罗莫司片剂及处方的已经克服了溶出慢的技术缺陷。目前大多采用湿法制粒制备西罗莫司片剂，制备得到片剂却普遍存在溶出过快，溶出曲线不一致的技术缺陷。比如：

专利CN200510105774.1采用固体分散技术制备西罗莫司制剂，但是仅解决了西罗莫司的体外溶出度低的问题，存在溶出度较进口样品偏快，无法达到平稳释放的效果。因西罗莫司的治疗窗窄，因此也有将其研制成缓控释制剂的，比如专利CN200810071842.0(发明名称：西罗莫司缓控释制剂及其制备方法)采用固体分散技术制备含有西罗莫司与中间体，再加入骨架材料制备缓释制剂。但是其制备西罗莫司中间体时需碾磨，所加骨架材料均为缓释材料，工艺比较复杂。

专利200710026136.X(发明名称：西罗莫司分散片及其制备方法)采用固体分散技术制备西罗莫司分散片。此发明的处方含有西罗莫司、泊洛沙姆F68、微晶纤维素、羟丙基倍他环糊精、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁；将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片制得。虽然其制备工艺较为简单，但其制备得到的分散片，因释放太快，且西罗莫司的药物治疗窗窄，体内的药物浓度易造成毒性效果。