[发明专利]乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。本发明提供的甲磺酸盐新晶型且稳定性好，工艺提纯效果显著，制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的口服多受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，2015年5月28日获得EMA批准，并且上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，其结构式如式(I)所示。

已知固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选和盐型筛选，选择最适合开发的晶型或盐型，是不可忽视的重要研究内容之一。

专利CN100569753C公开了甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I，其中晶型I为醋酸合物结晶，晶型B在高湿或高温条件下向晶型C转化，晶型A的溶解度比晶型C差。专利WO2016184436A1公开了甲磺酸盐晶型M，并公开了甲磺酸盐晶型M在铝塑袋封装中放置在25℃/60％RH；40℃/75％RH；60℃/75％RH条件下稳定性好，且在几种生物介质中溶解度高于专利CN100569753C中公开的甲磺酸盐晶型C。经本申请的发明人研究，晶型M的制备工艺难于控制，且不易提纯。

本发明提供了甲磺酸盐的新晶型，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、生物有效性以及加工性能、提纯作用等方面中的至少一方面上存在优势；特别是，晶型6的制备工艺简单可控，可在溶液中直接析晶得到，制备过程中无亚稳晶型产生，无需对条件做特别的控制。

本发明制备的甲磺酸盐的晶型6制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

发明内容

根本发明的目的，本发明提供式(I)化合物甲磺酸盐的晶型6(以下称作“晶型6”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、25.3°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

更进一步地，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、25.3°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

更进一步地，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°处有特征峰。

另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为6.2°±0.2°、8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°、25.3°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型6的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。