[发明专利]异吲哚啉酮类化合物的合成方法

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法,式(I)示出：其中，R，R1，R2为任意取代基。本发明异吲哚啉酮类化合物的合成方法，开辟了无溶剂合成异吲哚啉酮类化合物的新工艺，由于没有溶剂，使产物的分离提纯过程变得较容易进行，有效的实现了精细化学品的绿色生产，操作简单，不仅显著缩短了反应时间、提高了产品的生产效率，而且提高了质量和产率，产率可达81％‑99％，纯度可达96％‑99％。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法。

背景技术

异吲哚啉酮类化合物是一类重要的生物碱，广泛存在于天然产物中，是天然产物和药物中一类核心的含氮杂环骨架结构，其独特的内酰胺五元环结构骨架在医药扮演着不可替代的重要作用。异吲哚啉酮类化合物大多具有生物活性，主要有抗肿瘤、抗白血病、抗炎抗菌、抗精神病、抗溃疡、抗催眠、抗焦虑等活性。

目前文献和专利中其制备方法主要为溶剂中催化条件下反应，所用催化剂包括钯催化剂、锡催化剂、钴催化剂、铂催化剂等，这些方法使用大量有机溶剂和各类昂贵且剧毒的催化剂，而且需要高温、高压等极端反应条件，反应副产物多，收率较低，后处理复杂，产品纯度低，造成极大的环境污染，能源消耗和化学资源浪费，更为严重的是，由于金属催化剂的使用，即使经过严格后处理，产品中依然会有含有微量剧毒重金属污染，极大影响了其中活性原料药(API)及生物制剂等制备领域的应用。

由于现在专利和文献中制备工艺所存在的诸多缺陷和问题，并不适应当前国家对绿色化学的要求，影响了此类产品的健康可持续发展。因此开发异吲哚啉酮类化合物的无溶剂绿色合成方法具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法。

本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：

一种异吲哚啉酮类化合物的合成方法，如式(I)示出：

其中，R，R1，R2为任意取代基。

具体的，采用熔融法进行合成，不添加溶剂以及催化剂。

具体步骤为:(1)缩合反应：反应釜中加入取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯升温搅拌进行缩合、环合反应，TLC监测反应进程，反应完毕后得到粗品异吲哚啉酮类化合物；(2)将步骤(1)得到异吲哚啉酮类化合物粗品使用溶剂重结晶，过滤得到产品异吲哚啉酮类化合物。

所述步骤(1)中取代胺和取代2-溴甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为0.5—3.0:1，缩合温度20℃—200℃。

所述步骤(2)中所用重结晶溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷的一种或几种。重结晶后溶剂利用蒸发法回收利用。

优选的,取代胺为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、邻乙基苯胺、间乙基苯胺、对乙基苯胺、邻丙基苯胺、间丙基苯胺、对丙基苯胺、邻异丙基苯胺、间异丙基苯胺、对异丙基苯胺、对叔丁基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻乙氧基苯胺、间乙氧基苯胺、对乙氧基苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻羟基苯胺、间羟基苯胺、对羟基苯胺、氨水、正丁胺、异丙胺、环己胺、苯甲胺、苯乙胺。