[发明专利]一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用，咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐通过三组分串联反应合成，合成方法简单，利于工业化生产。而且制备出的咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐具有良好的抗菌效果，可以用其制备具有抗菌效果的药物，扩展了咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐应用，为新药的开发提供新的思路。

技术领域

本发明涉及一种抗菌化合物，具体涉及一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用。

背景技术

离子液体由于其物理化学性质及生物学性质，在许多领域中有广泛的应用，其中重要应用之一是药物研究。目前离子液体在杀菌剂方面的研究主要集中在常用的咪唑鎓和吡啶鎓离子液体。咪唑鎓具有有良好的药理活性，在天然产物和已经上市或研发的药物中，经常以咪唑盐化合物作为重要的药效团。自1947年，Shepard首次报道了咪唑盐鎓的抗菌活性后，基于咪唑鎓盐的抗菌剂受到广泛关注。一系列的咪唑鎓离子被合成应用于抗炎、抗菌、抗结核、抗肿瘤活性等。咪唑鎓盐主要是通过修饰咪唑环氮和C2的取代基来改变其抗菌活性。烷基咪唑翁盐抗菌活性很强，并且随着咪唑鎓侧链上烷基链长度的增加，抗细菌、抗真菌活性也相应增强。

虽然现在有许多类型的咪唑盐合成，但是要合成协调电子效应和空间性质的化合物仍然是个挑战。咪唑[1,5-a]吡啶衍生物具有大π体系，能提供一个独特的环境，使得该类衍生物在有机合成、催化反应、电化学和材料科学等方面的应用引起了人们的关注。但是咪唑[1,5-a]吡啶衍生物在抗菌方面的额研究还鲜有报道。

发明内容

为了扩展咪唑[1,5-a]吡啶衍生物的应用场景，同时制备具有更高抗菌活性的药物，本发明提供一种新的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐以及该鎓盐的制备方法。本发明中的鎓盐结构如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示：

其中，R¹为如下基团中的一种：

R²为烷氧基，R³为带羟基的直链烷基；

R⁴和R⁵为正丁基或IMes。

为了提升咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的抗菌效果，R²烷氧基为直链烷氧基，并且碳原子不得低于3个；同时为了避免碳链过长而造成空间位大，进而影响鎓盐的合成以及抗菌效果，R²烷氧基的碳原子最好不超过6个。

R³为带羟基的直链烷基，带羟基的直链烷基的碳原子数为2～4个，并且羟基位于直链烷基末端。

本发明中的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐通过以下步骤合成：

S1：将反应底物、胺、甲醛、氢溴酸和无水乙醇加入到反应容器中，室温下搅拌反应10～15h，然后淬灭、过滤；

S2：交替用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次，然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐；

反应底物为2-吡啶甲醛、8-烷氧基喹啉-2-甲醛或2,2'-二(2-甲醛喹啉-7-氧)乙醚；胺为二乙烯三胺、三乙烯四胺、2-(2-氨基乙氧基)乙胺、乙二胺、联苯胺、乙醇胺、丁胺或2,4,6-三甲基苯胺。

反应底物中的8-烷氧基喹啉-2-甲醛经过以下步骤合成：

(1)向100mL圆底烧瓶中加入8-羟基喹哪啶(5g，31.4mmol)，50mL无水DMF，无水碳酸钾(6.5g，47.03mmol)，混合体系在氮气氛中常温搅拌5min，慢慢注入4.3mL溴代烷烃(溴代正丁烷等)，反应混合物在85℃反应24h。冷却，向烧瓶中加入适量水，二氯甲烷和水萃取，抽滤，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体8-烷氧基-2-甲基喹啉。