[发明专利]一种阿德福韦酯的合成方法

说明书

本提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法包括取阿德福韦，加入有机溶剂和酸吸附剂，在55‑65℃加入特戊酸氯甲酯，加热反应，监测反应完全；加入乙酸乙酯，洗涤，干燥，浓缩，搅拌下加入C₅‑C₆醚，析晶，过滤，干燥得阿德福韦酯粗品；阿德福韦酯粗品用混合溶剂纯化，得阿德福韦酯；该合成方法不需要使用相转移催化剂，节省了成本，且可以进行大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于治疗慢性乙型肝炎药物合成领域，特别涉及一种阿德福韦酯的合成方法。

背景技术

阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)，化学名称为9-{2-[双(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]-乙基}腺嘌呤,其结构式如下：

阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦,阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶具有很强的抑制作用，因此，用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

阿德福韦酯的合成方法主要是以阿德福韦为原料，与特戊酸氯甲酯进行缩合反应得到，反应方程式如下：

CN105646586A公开一种阿德福韦酯的制备方法，将阿德福韦在有机溶剂中，与特戊酸氯甲酯在相转移催化剂和酸吸附剂存在下，加热反应，反应完毕后，经过后处理获得淡黄色粘稠状液体，再用乙醚析晶，干燥得到阿德福韦酯；该制备方法制备的阿德福韦酯稳定性高、收率高且纯度高杂质少；该反应过程中用到了乙醚，只有在乙醚中阿德福韦酯才能析晶，但乙醚极易发生爆炸；且该反应进行放大生产时，反应不容易控制，不适合大规模工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法适合大规模工业生产。

本发明具体技术方案如下：

本发明其中一个技术方案提供一种阿德福韦酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：

S1：取阿德福韦，加入有机溶剂和酸吸附剂，在55-65℃加入特戊酸氯甲酯，加热反应，监测反应完全；

S2：加入乙酸乙酯，洗涤，干燥，浓缩，搅拌下加入C₅-C₆醚，析晶，过滤，干燥得阿德福韦酯粗品；

S3：阿德福韦酯粗品用混合溶剂纯化，得阿德福韦酯。

进一步改进的方案中，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。

进一步改进的方案中，在60℃加入特戊酸氯甲酯。

进一步改进的方案中，所述酸吸附剂选自三乙胺或吡啶。

进一步改进的方案中，步骤S1的反应温度为50-55℃。

进一步改进的方案中，所述阿德福韦、特戊酸氯甲酯和酸吸附剂的摩尔比为1：4.5-4.98：3-3.5。

进一步改进的方案中，所述混合溶剂为纯化溶剂和C₅-C₆醚的混合物，所述纯化溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈中的一种。

进一步改进的方案中，所述C₅-C₆醚选自甲基叔丁基醚或异丙醚；优选甲基叔丁基醚。

进一步改进的方案中，阿德福韦酯粗品与混合溶剂的固液比为1g：8.5-11mL，优选为1g：9.1-10.1mL。