[发明专利]青蒿素衍生物在制备抗焦虑症的药物或缓解焦虑症的食品中的应用

说明书

本发明公开了青蒿素衍生物在制备抗焦虑症的药物或缓解焦虑症的食品中的应用，所述青蒿素衍生物包括蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素中的至少一种。本发明通过记录神经元突触活动发现蒿甲醚能够调节小鼠海马锥体神经元上兴奋性/抑制性突触传递平衡。本发明经过上述蒿甲醚在中枢神经系统的作用机制，发现青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯以及双氢青蒿素能有效改善正常或焦虑模型小鼠的焦虑样症状。表明，上述青蒿素衍生物能通过调节前脑锥体神经元上的兴奋性/抑制性突触传递平衡来发挥抗焦虑作用，可用于制备抗焦虑药物或有助于缓解焦虑的食品，安全、高效、价格低廉。

技术领域

本发明涉及青蒿素衍生物的新用途，尤其涉及青蒿素衍生物在制备抗焦虑症的药物或缓解焦虑症的食品中的应用。

背景技术

焦虑症以及精神疾病伴发的焦虑症状是一类发作性或持续性焦虑和紧张情绪为主要特征的神经精神疾病。近年来焦虑症的发病率逐年上升，严重影响患者的生存质量。目前，焦虑症的治疗主要采用药物及心理治疗。而焦虑症的发作与中枢神经系统相关神经环路的功能异常密切相关。

脑内兴奋性/抑制性突触传递平衡(E/I平衡)是指中枢神经环路中兴奋性神经元或兴奋性神经递质的活动与抑制性神经元或抑制性神经递质活动间的动态平衡，是大脑正常功能和可塑性形成和维持的重要基础。E/I平衡的异常会诱发焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森、睡眠障碍等多种神经疾病。现代神经科学研究多用其评价局部神经环路中兴奋性与抑制性突触传递功能之间的动态改变，进一步提示局部环路中兴奋性和抑制性神经元数量、形态或功能等变化，这些变化与特定的行为、情感或认知活动密切相关。

青蒿，别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物，青蒿素(Artemisinin)是我国药学人员于20世纪70年代从菊科植物黄花蒿叶中提取的一种含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物。其衍生物主要包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等，是一类被广泛运用的抗疟疾药物。蒿甲醚(Artemether，ART)是青蒿素的甲基醚衍生物。蒿甲醚抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍，目前被广泛用于制备抗疟疾药物，具有安全性高，毒副作用小等优点。此外，蒿甲醚还有抗炎和抗肿瘤等功效，并且可通过血脑屏障分布到中枢神经系统内。经临床试验证明，蒿甲醚同时具有水溶性和脂溶性的特点，化学性能比其它衍生物更为稳定，临床上常用肌肉注射作为其治疗疟疾的方法。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)作为第一种被开发的青蒿素衍生物，具有高效抗疟、低毒和起效迅速等优点。目前在抗肿瘤活性，抗免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫等方面有较良好的效果。青蒿琥酯(Artesunate,AS)是在双氢青蒿素的基础上进行酯化形成的青蒿水溶性衍生物，其生物利用度高，在抗炎、抗肿瘤等领域也有着良好疗效。

可见，青蒿素衍生物的安全性较高，毒副作用小，在拓展其它疾病方向的研究有很好的应用前景。目前，尚未见报道青蒿素衍生物通过作用于中枢兴奋性/抑制性突触传递平衡来达到抗焦虑效果或缓解焦虑效果的相关机制研究。

虽然，中国专利申请CN 107149601 A中公开了青蒿素类化合物具有治疗神经病理性疼痛及痛诱发焦虑症状的作用。但该专利申请是以青蒿素类药物的镇痛效果为首要观察，而疼痛导致的焦虑症状会因为疼痛的减轻而得到有效缓解。因此，该专利申请所涉及的焦虑表型仅限于神经病理性疼痛伴发的痛情绪症状，与本发明所涉及的焦虑症状的病因不同，本领域技术人员难以基于青蒿素类药物对神经病理性疼痛的效果联想到其抗焦虑作用。其次，该专利申请应用单一的旷场实验观察青蒿素类药物对神经病理性疼痛模型小鼠在中央区停留时间有增加作用，然而旷场实验不是检验焦虑行为的经典指标，并不能由此判断青蒿素类药物具有抗焦虑作用。而本发明是在发现青蒿素衍生物对中枢E/I平衡的调节作用的基础上，运用了两个经典的动物焦虑行为评价指标，包括高架十字迷宫和明暗箱实验，首次明确了青蒿素衍生物的抗焦虑作用，并首次明确了青蒿素衍生物对中枢E/I平衡的调节作用。

发明内容