[发明专利]一种培美曲塞二钠杂质化合物

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种培美曲塞二钠杂质化合物；所述培美曲塞二钠杂质化合物合成方法包括：将SM‑1、SM‑2、缩合剂、碱加入有机溶剂中，控温至反应结束，反应液降至室温，过滤，萃取液萃取，收集有机相，得培美曲塞二钠杂质H；该化合物制备方法反应条件温和，操作过程简便，纯度高，收率高；利用该化合物可作为杂质对照品，用于生产过程中的培美曲塞二钠的质量控制。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种培美曲塞二钠杂质化合物及其制备方法。

背景技术

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞二钠为多靶点抗叶酸剂，干扰细胞增殖过程中必须的叶酸依耐代谢过程发挥抗增殖活性，对多种实体瘤具有活性。培美曲塞二钠的化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐,其化学式为:

目前报道的合成培美曲塞二钠的方法较多，但多数工艺达不到除杂的效果。例如J.Med.Chem.，1992，35(23)：4450～4454、Org Process Res Dev.1999，3：181～188、Med.Biol，1993，338：387～408、Tetrahedron Lett.1999.40：4023～4026等；美国专利申请US5028608、US5416211、US6013828、中国专利申请CN200610024564.4、CN200710024889.7、CN 200710015438.7、CN200710166742.1等。其中所用的产品析晶方法均是水溶解，加入乙醇、异丙醇等直接析晶的方法，由于培美曲塞二钠合成过程中所得的杂质在碱性条件下和产品一样溶解在水中，然后加入反溶剂如乙醇、异丙醇等溶剂，杂质一并析出，基本达不到去除杂质的效果。培美曲塞二钠原料药已经上市，美国药品批准(USP)和欧盟药品标准(EP)等所提及的该药品的已知相关物质包括相关物质A、B、C、D和E等五种，分别为工艺杂质(A和D)、碱性降解杂质(B和C)以及光学异构体杂质E。

另外，专利CN 106220634A报道了以培美曲塞二钠为原料，通过与双氧水的氧化反应得到相关物质F和相关物质G。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。