[发明专利]一种过氧化氢响应的偶氮鎓二醇盐类化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种过氧化氢响应的偶氮鎓二醇盐类化合物及其用途，属于药物化学领域。本发明化合物稳定性高，其α‑酮酰胺结构可特异性响应H₂O₂释放NO，不同的结构可实现对不同种类肿瘤细胞的特异性抑制，且对正常细胞毒性小，可作为一类肿瘤细胞选择性高、毒副作用小的新型NO供体型药物，具有很好的市场前景。

技术领域

本发明涉及一种过氧化氢响应的偶氮鎓二醇盐类化合物及其用途，属于药物化学领域。

背景技术

一氧化氮(NO)具有广泛的生理活性，在抗肿瘤领域也发挥着重要的作用。大量研究表明，NO对肿瘤细胞具有双重作用：低浓度NO能够诱导细胞凋亡相关基因(如p53)的突变、增加肿瘤细胞耐药性、促进肿瘤血管再生和转移，促进肿瘤细胞生长；高浓度NO能够上调抑癌基因p53的表达、促进抗凋亡蛋白酶体的降解、增加线粒体膜通透性、释放细胞色素C(Cyt-c)、诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，发挥抗肿瘤活性。

NO供体是指在体内经过酶或非酶作用能够释放NO的化合物，它可以作为体内NO的运输形式和存储形式，延长NO的半衰期、实现NO的可控释放。目前已经报道的NO供体主要有硝酸酯类、偶氮鎓二醇盐类(Diazeniumdiolates，NONOates)、亚硝基硫醇类和呋喃氮氧化物类等。其中，偶氮鎓二醇盐类的O²位原子进行结构修饰后可形成稳定存在的前药，在特定的条件下活化并释放NO，实现NO的靶向性和可控性释放，因而引起人们广泛的关注，具体NO释放机制如下所示：

目前已报道的偶氮鎓二醇盐类NO供体前药：1)基于各种酶(如酯酶、糖苷酶、谷胱甘肽转移酶、β-内酰胺酶、P450酶等)活化的前药；2)光照(紫外光、近红外光、可见光等)活化的前药；3)活性氧簇(过氧化氢、过氧亚硝酸盐等)活化的前药。

过氧化氢(H₂O₂)是一类重要的活性氧簇，一些研究表明肿瘤细胞内的H₂O₂浓度高达5μM～1.0mM，远高于正常细胞(1μM)。因此，H₂O₂活化的偶氮鎓二醇盐可实现NO在肿瘤细胞内的选择性释放。目前已报道的H₂O₂活化的偶氮鎓二醇盐都是基于H₂O₂响应的苯硼酸酯结构，存在结构单一、稳定性较差、H₂O₂特异性不足的问题，其抗肿瘤活性也缺乏较为详细的研究。本发明首次将H₂O₂响应的α-酮酰胺结构用于偶氮鎓二醇盐前药修饰，发展了一类全新的H₂O₂响应的偶氮鎓二醇盐前药，与已报道的结构相比，其稳定性和H₂O₂特异性大大提高。我们还对其NO释放、抗肿瘤活性、构效关系(不同的R₁、R₂对NO释放和抗肿瘤活性的影响)、抗肿瘤机制等进行了研究。

发明内容

本发明合成了一种全新的α-酮酰胺修饰的偶氮鎓二醇盐类前药。在无H₂O₂存在时其稳定性高；H₂O₂存在时，其α-酮酰胺结构能经H₂O₂亲核进攻、重排、水解(如图1所示)，生成CO₂、对硝基苯甲酸和苯胺，苯胺再经1,6-消除释放出NO。该类前药对H₂O₂的特异性很高，对活性氧族过氧亚硝酸盐几乎无响应。本发明还对该类前药的NO释放、抗肿瘤活性、构效关系(不同的R₁、R₂对NO释放和抗肿瘤活性的影响)、抗肿瘤机制等进行了研究。

本发明的第一个目的是提供一种含α-酮酰胺的偶氮鎓二醇盐类化合物，包括式I所示结构的化合物，所述化合物是H₂O₂响应的偶氮鎓二醇盐类前药：