[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法；所述方法包括步骤：惰性气体保护，将SM‑1溶解于有机溶剂中，加入碱，三‑(3,6二氧杂庚基)胺和冠醚，搅拌半小时，缓慢加入SM‑2，控温反应，反应结束，将反应液冷却至室温，滤液减压浓缩至干，加入析晶溶剂，降温析晶，析晶结束，过滤，干燥得目标产品式I瑞舒伐他汀钙中间体；与现有技术相比，该方法操作简单，收率较高，纯度较高；通过在反应中加入三‑(3,6二氧杂庚基)胺，冠醚，避免了Z式异构体的产生，反应条件更加温和，避免使用超低温(‑78℃)及正丁基锂等化合物，经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸，通过研究发现，瑞舒伐他汀钙作为一种 HMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用，经由魏悌希(Wittig)反应缩合得到的瑞舒伐他汀钙关键中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙 烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸烷基酯，其结构式如下：

其中R选自具有1-6个碳原子的烷基或具有6-12个碳原子的芳基。

英国阿斯利康公司申请的专利WO0185702中，首先提出将母核做成膦盐，将叔丁酯侧 链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，合成步骤如下：

该方法需要在-78℃的超低温下反应，另外，其最终收率非常低，合成成本较高，不适 用于工业化生产。

另外，专利US2005/0124639A1、US2005/124639、WO2004/103977、US2012136151、US2004/49036,WO0049014等，均报道了通过母核季磷盐和醛基侧链进行烯烃化反应，得 到E式关键中间体化合物，专利均涉及魏悌希(Wittig)反应，在-78℃下需超低温反应， 需消耗NaHMDS，正丁基锂等碱，收率不高，对环境很不友好，同时有大量副产物二苯基 偏磷酸产生，得到的产物中含有Z式异构体杂质，难以去除。

CN103420919通过下式的方法合成(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基 (甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。

此方法需要在-70℃控制反应，条件苛刻，收率为34％，不适合工业化生产。

专利IN2009MU03028、CN102617481、IN 2012CH02127、WO2011132172等合成瑞 舒伐他汀钙中间体的路线繁琐，产率低，条件苛刻，且对环境不友好。因此，探究一条更 加简便、收率高、Z式异构体含量少、对环境友好的瑞舒伐他汀钙中间体工艺方法仍是目 前需要解决的问题。

发明内容

为了使瑞舒伐他汀钙更加适合工业化生产，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制 备方法。

本发明的具体技术方案如下：

具体包括如下步骤：

惰性气体保护，将SM-1溶解于有机溶剂中，加入碱，三-(3,6二氧杂庚基)胺(TDA-1) 和冠醚，搅拌半小时，缓慢加入SM-2，控温反应，反应结束，将反应液冷却至室温，萃取有机相，减压浓缩至干，加入析晶溶剂，降温析晶，析晶结束，过滤，干燥得目标产品式 I瑞舒伐他汀钙中间体。