[发明专利]7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物及其在治疗糖尿病中的用途

说明书

本发明公开了如式I所示的7‑酰胺基取代的苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐，通过所述化合物对SGLT‑II抑制活性的测定、尿糖排出试验及葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量试验，发现本发明所述化合物体内外均有优异的降糖作用，能够通过排出尿糖方式快速降低血糖。通过药物代谢动力学试验及hERG抑制试验发现本发明所述化合物1药物代谢动力学性质良好，口服半衰期大于4h，生物利用度大于50％，无心脏毒性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物及其在治疗糖尿病中的用途。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，是由遗传因素和环境因素相互作用引起的一组代谢异常综合症。它是因为胰岛素分泌绝对或相对不足，从而造成了人体对糖的代谢发生紊乱，甚至对脂肪、蛋白质的代谢也受到影响的一种代谢性疾病。全世界每年有大量的患者死于糖尿病及其并发症，预计到2025年，全球糖尿病患病人数将增加至3.8亿，或达到成年人口总数的7.9％；到2030年，全球糖尿病患者人数将会上升到4.38亿，严重危害着人类的健康。目前虽然有多种可用的抗糖尿病药物，但是在许多情况下，高血糖的症状仍不能得到有效控制，而且还伴有很多副作用。因此，开发出一类新的作用机制的抗糖尿病药物是迫切需要的。近年来，研究者们发现了一种控制血糖的新的作用机制，即通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-II)的活性，从而抑制肾小球将葡萄糖重吸收回血液，来达到降低血糖的目的。大量的动物和人类实验相关数据显示，抑制SGLT-II转运蛋白在降低II-型糖尿病患者血浆葡萄糖浓度上是一种有效的方式。SGLT-II抑制剂通过增加葡萄糖排泄以及减少肝糖原异生从而降低血糖；血糖下降可减轻高糖对胰岛β-细胞的毒性作用而可能具有潜在的胰岛素β-细胞功能保护作用；体内每克葡萄糖随尿液排出损失约4千卡的能量，尿糖排泄造成的能量损失可导致体重减轻、改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。且SGLT-II抑制剂仅作用于肾脏葡萄糖转运蛋白、不会刺激胰岛素分泌，所以降低了低血糖发生风险；良好的血糖控制可改善肾小球高滤过状态而减少糖尿病肾病的发生。

本发明提到的7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物在通过抑制SGLT-II治疗糖尿病方面的研究目前尚无报道，为II-型糖尿病药物的研发提供了一种新的方向。

发明内容

本发明提供了一种7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物，其结构如式I所示：

其中4-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-甲酸甲酯基苯基、4-甲酸乙酯基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-甲酸甲酯基苯基、2-甲酸乙酯基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-甲酸甲酯基苯基、3-甲酸乙酯基苯基、3-三氟甲基苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-萘基。

进一步地，所述7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物式I药学上可接受的盐。

进一步地，所述7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物式I选自化合物1-29，结构如下所示：

本发明还提供了所述7-酰胺基取代的苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤如下：噻吩-3-甲醛(式II)与富马酸腈在三乙基磷作用下加热反应得到中间体1；所得到的中间体1在三氟化硼乙醚的作用下环合得到中间体2；所得到的中间体2与芳酰氯在三甲胺催化发生缩合反应得到中间体3；中间体3氢氧化锂作用下，氰基水解成羧酸，得到中间体4；中间体4与甲胺水溶液在缩合试剂的作用下反应，最终得到式I结构产物，反应过程如下：