[发明专利]阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用。所述杂质化合物的结构式如式(I)所示。所述杂质化合物的制备方法简单高效，可以用作阿法替尼原料药或制剂的质量控制标准品或对照品。

技术领域

本发明涉及医药、化学合成领域，具体而言，涉及阿法替尼降解杂质化合物、其制备方法及应用。

背景技术

阿法替尼(Afatinib)，是由德国的勃林格殷格翰公司研发的肺癌治疗药物。该药于2013年7月在美国批准上市。作为一种多靶点小分子药物，属于表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。作为新型一线治疗药物，临床上用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗；同时，阿法替尼被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的Ⅲ期临床试验。

阿法替尼(Afatimib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其结构如式(II)所示：

德国勃林格殷格翰公司在中国申请的CN1277822公开了一条马来酸阿法替尼的合成路线，该路线以N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(H1303-04)为起始原料，经加成、缩合、Horner-Wadsworth-Emmons反应，成盐得到马来酸阿法替尼。合成路线如下：

在阿法替尼的制备、存储过程中，由于碱性环境、潮湿环境等因素，会有降解杂质生成，虽然已有部分阿法替尼杂质的结构得到解析，但仍存在未知结构的其他杂质，会影响马来酸阿法替尼原料药及相关制剂的质量，不利于对阿法替尼净药物质量控制以及生产流程的优化。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种阿法替尼降解杂质化合物，所述化合物结构新颖，在相关的研究中均未见报道。

本发明的第二目的在于提供上述阿法替尼降解杂质化合物的制备方法，该方法简单高效，原料易得，所得杂质化合物纯度高，可以实现批量生产。

本发明的第三目的在于提供上述阿法替尼降解杂质化合物作为标准品或对照品在阿法替尼净产品、制剂的质量控制中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

所述阿法替尼降解杂质化合物的结构式如式(I)所示：

根据本发明的另一方面，提供了制备上述降解杂质化合物的方法，所述方法包括：

阿法替尼在有机溶剂存在的碱性条件反应，获得所述阿法替尼降解杂质化合物。

可选地，所述碱性条件由碱性物质提供。

可选地，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种。

可选地，所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。

可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比为1:l～1:30。

可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比下限独立地选自1:l、1:2、1:3、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:28、1:30。

可选地，所述阿法替尼与所述碱性物质的摩尔比上限独立地选自1:l、1:5、1:8、1:l0、1:15、1:20、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30。