[发明专利]一种利多卡因的合成方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，提供一种利多卡因的合成方法，本方法以2,6‑二甲基苯胺为原料，与2‑(二乙胺基)‑N,N‑二烷基乙酰胺类化合物III在酸催化下反应，经过酸溶碱析等处理得到利多卡因；该方法反应条件简单、原料利用度高、产品收率高、纯度高，对环境污染小，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利多卡因的合成方法。

背景技术

利多卡因(Lidocaine)，化学名为N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺，利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外，本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。其化学结构如下所示：

目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。

目前报道的关于利多卡因的合成工艺主要有以下几种：

1)合成路线1由杨瑞云等(杨瑞云，银小玲，梁敏，利多卡因合成的微型实验研究，广东化工，2010年5期)提供，报道了一种合成路线如下：

此合成路线为利多卡因合成的传统工艺方法，采用冰醋酸做溶剂、醋酸钠为碱性催化剂，将2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行酰化反应，从而制得中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺回流反应，进行N的烃基化反应，生成利多卡因。但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用混酸会对环境造成不良影响。

2)合成路线2专利文献CN105294477A公开了一种盐酸利多卡因的制备方法；文献(屠世忠，周克亮，合成利多卡因的新方法，医药工业，1980年10期)公开了合成利多卡因的新方法；上述资料中公开的合成路线如下：

此路线采用2,6-二甲基苯酚为原料，采用Pd/C为主催化剂高温下用氨水进行液相氨化得到2,6-二甲基苯胺；再采用甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯为原料，90～95℃下反应，蒸馏去除甲醇，反应结束后加入二氯乙烷萃取，水洗，再用盐酸调节pH，活性炭回流后过滤，滤液浓缩后冷却干燥得到粗品。或者用石油醚萃取，再用油浴(150～180℃)加热，真空减压蒸出未反应的2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯，得到利多卡因粗品；此路线以Pd/C为主催化剂，价格较高，操作较多，不易进行。

3)合成路线3由Adolph C M等(Adolph C M.；J.Org.Chem.,2017,82(11):5959–5965)提供，公开了一种合成路线如下：

该合成路线以Pt/TiO₂为光诱导催化剂、二乙胺与2,6-二甲基苯基腈酸性条件100瓦汞灯照射下搅拌24小时。反应结束后用氢氧化钠水溶液骤冷反应混合物，并提取产物。该路线合成过程复杂，催化剂价格较高，此外还需汞灯照射，后处理进行柱层析分离，不易进行，不适合工业化生产。

4)合成路线4由Shannon S K等(Shannon S K；J.Comb.Chem.,2003,5(6):860–868)提供，公开了一种合成路线如下：