[发明专利]光学纯2,2-双取代-1,3-环戊二醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备光学纯2,2‑双取代‑1,3‑环戊二醇的方法，不同于传统的化学催化还原，需要在苛刻的反应条件下来控制产物的光学纯度，并且目前化学法还原产物构型单一。本发明在室温、温和的反应条件下，生成光学纯2,2‑双取代‑1,3‑环戊二醇，该方法获得的2,2‑双取代‑1,3‑环戊二醇可以作为重要的手性中间体应用于合成化学中。

技术领域

本发明涉及光学纯多手性中心化合物的合成，尤其是2,2-双取代-1,3-环戊二醇的手性制备。

背景技术

手性是自然界的普遍特征，并与生命现象密切相关。组成生命的许多基本物质，例如蛋白质、氨基酸和核糖核酸等均是手性化合物。超过一半的药物分子都是手性化合物。因此，如何有效地发现和创造手性物质，如手性药物、手性农药、手性材料等一直是合成化学研究的焦点。2,2-双取代-1,3-环戊二醇结构是合成多种生物活性分子的重要中间体(Total Synthesis and Biological Evaluation of 19-Hydroxy-sarmentogenin3-O-α-L-rhamnoside,Trewianin,and Their Aglycons.Urabe,D.,Nakagawa,Y.,Mukai,K.,Fukushima,K.I.,Aoki,N.,Itoh,H.,Nagatomo,M.,Inoue,M.J.Org.Chem.2018,83,13888-13910；Structural and stereochemical elucidation of new hygrophorones fromHygrophorus abieticola(Basidiomycetes).Otto,A.,Porzel,A.Westermann,B.,Brandt,W.,Wessjohann,L.,Arnold,N.Tetrahedron 2017,73,1682-1690)。利用二异丁基氢化铝(DIBAL)作为催化剂，-78℃条件下，可以获得Cs-对称的2,2-双取代-1,3-环戊二醇。利用二异丁基氢化铝作为催化剂，底物的2-位取代基团多为脂肪链取代基团，并且需要控制体系温度，反应过程中需要严格无水，并且获得的产物由于是Cs-对称的还原，使得2位碳丧失手性。

二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原2-甲基-2-烯丙基-1,3-环戊二酮

生物催化由于其良好的催化性能，温和的反应条件已经广泛的应用在羰基化合物的还原中。2,2-双取代-1,3-环戊二酮的双羰基可能有三个手性中心，还原后可能存在6种异构体，实现2,2-双取代-1,3-环戊二醇的光学纯还原具有很大的挑战。目前尚未有生物催化转化制备2,2-双取代-1,3-环戊二醇的方法。

2,2-双取代-1,3-环戊二酮的双羰基还原后的产物

发明内容

为了解决2,2-双取代-1,3-环戊二醇的温和条件下的高立体选择性制备的问题，本发明以2,2-双取代-1,3-环戊二酮为底物，通过羰基还原酶的使用，分步催化实现2,2-双取代-1,3-环戊二醇的制备，产物2,2-双取代-1,3-环戊二醇不仅是Cs-对称的2,2-双取代-1,3-环二醇，还可以获得其他构型产物的环戊二醇。

本发明提供了制备光学纯2,2-双取代-1,3-环戊二醇的方法。具体地，加入生物催化剂实现底物2,2-双取代-1,3-环戊二酮单羰基还原后，调酸将变性的生物催化剂移除，加入另外一种生物催化剂继续实现第二个羰基的还原后，分离纯化出2,2-双取代-1,3-环戊、己二醇。或者加入生物催化剂实现底物2,2-双取代-1,3-环戊二酮单羰基还原后，萃取后将单羰基还原产物的羟基进行乙酰化保护，再次利用还原试剂，如羰基还原酶或者硼氢化钠还原第二个羰基。

本发明的有益效果：通过筛选、优化出适合的羰基还原酶，获得2,2-双取代-1,3-环戊酮醇中间体，进而对反应中间体的结构修饰，能够获得新颖的光学纯2,2-双取代-1,3-环戊二醇。本发明无需苛刻的反应条件，室温水相中完成。

具体实施方式