[发明专利]小分子化合物WK369在制备治疗卵巢癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种如式(I)所示的小分子化合物WK369在制备治疗卵巢癌药物中的应用，作为新型B细胞淋巴因子6(BCL6)的抑制剂，在分子水平该化合物可以竞争性结合到BCL6N端的BTB/POZ结构域，阻断BCL6与转录共抑制子SMRT的相互作用，抑制BCL6的转录抑制功能，使BCL6下游的靶基因重新激活。在细胞水平上该化合物能够选择性的抑制BCL6高表达卵巢癌细胞的增殖和迁移，促进其发生周期阻滞和凋亡。在动物水平上，该化合物能够显著抑制小鼠生发中心的形成以及BCL6高表达卵巢癌耐药肿瘤的生长和转移，并且上述给药过程中未显示明显的毒性，具有治疗BCL6高表达耐药卵巢癌的良好应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及小分子化合物WK369作为BCL6抑制剂在制备治疗卵巢癌疾病的药物中的应用。

背景技术

在全球范围内，卵巢癌(Ovarian cancer)是发病率仅次于子宫癌的第二常见女性生殖系统恶性肿瘤。此外，卵巢癌也是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，平均每年约有24万例卵巢癌新增病例和1.5万人死于卵巢癌，其五年生存率低于45％(CA CancerJClin.2019Jan；69(1):7-34)。

世界卫生组织(WHO)根据卵巢癌细胞的起源，发病机理，恶性程度以及预后等因素，将卵巢癌主要分为表面上皮性肿瘤，生殖细胞肿瘤，性索基质细胞肿瘤以及转移灶肿瘤四种类型，其中最常见的是上皮性肿瘤，大约有90％的恶性卵巢癌都起源于此。国际妇产科联合会(FIGO)根据癌症转移情况对卵巢癌的病理学分期进行了标准划分，主要分为病变局限于卵巢(I期)；卵巢伴盆腔转移，包括转移到子宫或输卵管内(II期)；病变转移到盆腔以外或腹膜后淋巴结(III期)；远端转移，包括转移到远端器官、腹部外淋巴结等(IV期)四个时期。由于卵巢癌早期症状不明显，约有60％的患者在诊断时已经发生了远端转移，因此随着分期的靠后，患者五年生存率明显下降，发生远端转移后的患者五年生存率仅为25％左右。

目前，卵巢癌的一线疗法是肿瘤细胞减灭术和化疗，肿瘤细胞减灭术是通过手术最大程度的去除可见的残余肿瘤，使残余肿瘤小于1cm或全部去除才会有较好预后，而化疗则主要是基于铂类和紫杉醇类药物进行，通常伴随有较多的毒副作用，例如恶心，骨髓抑制，脱发，周围神经病变，疲劳等。目前，一些新的方法加入到了一线治疗中，如：提高紫杉醇的给药密度并结合抗血管生成药物贝伐单抗联合治疗，间隔肿瘤细胞减灭术等。这些方法治疗强度更高，在一定程度上可以提高患者的生存率，但是也增加了患者毒副作用以及患者的经济负担。另外，由于大多数卵巢癌患者发生腹腔转移，因此提出了腹腔内化疗以及腹腔温热灌注化疗等治疗手段，但这些治疗方法并不能解决化疗药物治疗过程中表现出的高度毒性和并发症等问题，目前存在一些争议，需要在临床试验中进行确认。尽管患者对一线化疗有一定的反应率，但复发的问题依然很严重。据统计，在一线卵巢癌的治疗中，约有50％的患者会复发，其中25％的患者出现铂耐药，生存期不超过一年。复发性卵巢癌的主要治疗方法依然是根据患者肿瘤对铂类化疗药物的敏感性选择不同的二线化疗药物或考虑再次切除治疗。这些方法只能缓解病情，且化疗药物缺乏靶向性，无法解决再次复发，耐药以及副作用等问题(Cancer ChemotherPharmacol.2018Jan；81(1):17-38)。

现有的各类生物靶向药物对卵巢癌有一定的疗效。如：血管生成抑制剂，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂等。其中，血管生成抑制剂贝伐单抗以及几种PARP抑制剂已经获得FDA批准用于卵巢癌的治疗，贝伐单抗和奥拉帕尼是在中国已上市的药物。但有研究表明，不是所有患者都会对PARP抑制剂产生反应，在治疗过程中依然存在耐药使得有效用药浓度增加等问题(WomensHealth(Lond).2016Jun；12(3):363-78)。此外，临床II期和III期的研究表明，奥卡帕尼并不能延长铂敏感的复发型卵巢癌患者的总生存期(OS)(Lancet Oncol,2014.15(8)：p.852-61)。因此，迫切需要新的靶向治疗方法来改善卵巢癌的临床疗效。