[发明专利]一种布瓦西坦的新制备方法

权利要求书

1.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于，它是由下述合成路线制备而成：

；

其特征在于：它包括如下步骤：

步骤（a）：以(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（式A化合物）在卤代开环试剂作用下开环反应得到式B化合物；步骤（b）：式B化合物与卤代试剂发生取代反应得到式C化合物；步骤（c）：式C化合物与（S）-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐在缚酸剂作用下发生缩合反应得到式E化合物；步骤（d）：式E化合物在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式F化合物。

2.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（a）所述卤代开环试剂选自氢溴酸或乙酸溶液、三甲基卤硅烷、二氯亚砜、三卤氧磷中的任意一种或至少两种的组合，优选三甲基溴硅烷。

3.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（a）所述卤代开环试剂与化合物A的摩尔比为（1~5）：1。

4.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（a）所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，更优选为甲苯、石油醚。

5.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（a）所述反应温度为20~90℃，更优选为60~80℃。

6.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（b）所述卤代试剂，可以为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二溴亚砜、草酰溴、三溴化磷，优选为草酰氯。

7.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（b）所述反应的溶剂为非质子性溶剂，优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，更优选为甲苯、乙酸乙酯。

8.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（c）所述化合物c与（S）-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:0.5~5。

9.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（c）所述缚酸剂为有机碱，可以为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙酰胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、N,N-二甲基对苯胺；更优选为吡啶或N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）；在本发明中，步骤（d）所述碱性试剂为二异丙基胺基锂（LDA）、双三甲硅基氨基锂（LHDMS）、双三甲硅基氨基钠（NHDMS）、双三甲硅基氨基钾（KHDMS）、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂，优选为二异丙基胺基锂（LDA）。

10.根据权利要求1所述的布瓦西坦的合成方法， 在本发明中，步骤（d）所述碱性试剂与化合物E的摩尔比为（1~5）：1；反应的温度为-40~20℃，更优选为-20~10℃。