[发明专利]异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用。该异吲哚酮类化合物具有式(I)所示结构：该异吲哚酮类化合物可显著性抑制RANKL诱导的骨髓源巨噬细胞BMMs向破骨细胞分化的能力和破骨细胞的骨吸收能力，且呈浓度依赖性；后续机制研究发现，异吲哚酮类化合物通过阻碍RANKL诱导的MAPK和PI3K/AKT信号转导通路的激活来抑制转录因子NFATc1的表达，从而下调破骨细胞相关基因的表达，发挥抑制破骨细胞分化和骨吸收的能力。此外，异吲哚酮类化合物不影响成骨细胞的分化，揭示了异吲哚酮类化合物在防治溶骨性疾病中的应用，可以与常规药用载体制成的药物组合物，对溶骨性疾病进行防治。

技术领域

本发明涉及化合物及医药技术领域，特别涉及异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用。

背景技术

溶骨性疾病(osteolytic disease)是指由于破骨细胞数量增加及活性增强所导致的骨密度和骨质量下降、骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。目前大量文献表明，RANKL介导的破骨细胞功能充进与各种类型的病理性骨溶解有着密切关系，例如：肿瘤导致的骨质破坏、炎症性的骨溶解、人工关节置换术后无菌性假体松动、绝经后骨质疏松症、Page’s病、银屑病性关节炎及强直性脊柱炎等等。随着全球老龄化社会的到来，各种溶骨性疾病所致的骨质破坏己经成为医疗工作者所面临的严峻挑战。近年来，溶骨性疾病的药物治疗主要包括抑制骨吸收药物、促骨形成药物和基本补充剂，但是，抑制骨吸收的一线用药双磷酸盐类药物过度促进骨骼矿物化，长期应用亦导致骨脆性增加；而促骨形成药物也常常伴随心悸、癌变等不良反应。因此，寻找一种安全而有效的治疗溶骨性疾病的药物仍是广大医务工作者所面临的难题。天然产物是药物研发的重要来源，并已有不少成功的先例，已报道的具有抑制破骨细胞活性的天然化合物，包括木质素、二萜、倍半萜内酯等。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷或不足，提供异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用。本发明的发明人研究发现，特定结构的异吲哚酮类化合物可显著性抑制RANKL诱导的骨髓源巨噬细胞BMMs向破骨细胞分化的能力和破骨细胞的骨吸收能力，且呈浓度依赖性；后续机制研究发现，异吲哚酮类化合物通过阻碍RANKL诱导的MAPK和PI3K/AKT信号转导通路的激活来抑制转录因子NFATc1的表达，从而下调破骨细胞相关基因的表达，发挥抑制破骨细胞分化和骨吸收的能力。此外，异吲哚酮类化合物不影响成骨细胞的分化，揭示了异吲哚酮类化合物在防治溶骨性疾病中的应用，可以与常规药用载体制成的药物组合物，对溶骨性疾病包括骨质疏松症、佩季氏症等进行防治。本发明为溶骨性疾病提供给了新的药物，具有较大的临床应用价值。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：

具有式(I)所示结构的异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用：

本发明的发明人团队于海洋真菌Diaporthe sp.SYSU-HQ3的发酵液中分离获得的得到一系列的异吲哚酮类化合物。为了更好的开发利用该系列异吲哚酮类化合物，对其进行了更为广泛和深入的研究。

研究发现，在这一系列的异吲哚酮类化合物中，具有式(I)特定式结构的异吲哚酮类化合物可显著性抑制RANKL诱导的骨髓源巨噬细胞BMMs向破骨细胞分化的能力和破骨细胞的骨吸收能力，且呈浓度依赖性；后续机制研究发现，异吲哚酮类化合物通过阻碍RANKL诱导的MAPK和PI3K/AKT信号转导通路的激活来抑制转录因子NFATc1的表达，从而下调破骨细胞相关基因的表达，发挥抑制破骨细胞分化和骨吸收的能力。此外，异吲哚酮类化合物不影响成骨细胞的分化，揭示了异吲哚酮类化合物在防治溶骨性疾病中的应用，可以与常规药用载体制成的药物组合物，对溶骨性疾病包括骨质疏松症、佩季氏症等进行防治。

本发明为溶骨性疾病提供给了新的药物，具有较大的临床应用价值。

该异吲哚酮类化合物的制备可参考专利CN 107721990 A。