[发明专利]丙酮酸乙酯在治疗非酒精性脂肪肝中的应用

说明书

本发明涉及丙酮酸乙酯在治疗非酒精性脂肪肝中的应用，其中，所述非酒精性脂肪肝优选非酒精性脂肪浸润型肝炎，本发明为此提供一种含有丙酮酸乙酯的可供服用的药物制剂，优选口服的液体的水溶液制剂，其在水中，或水溶液中，或含水饮料中的体积浓度为0.03‑6％(v/v)，优选为1‑5％(v/v)，特别优选为2‑4％(v/v)，最优选为2‑3％(v/v)，本发明的口服液可以通过将丙酮酸乙酯作为添加剂，添加到任意一种口服饮料中制备得到，比如加入饮用水中，加入可乐中，加入果汁饮料中。

技术领域

本发明涉及药物新用途，特别涉及丙酮酸乙酯在治疗非酒精性脂肪肝中的应用。

背景技术

丙酮酸乙酯,英文名称:Ethyl pyruvate(简称：EP)，CAS号:617-35-6，分子式:C5H8O3， 分子量:116.1152，是一种无色液体，其结构式如下：

现有技术公开了丙酮酸乙酯治疗肝脏炎症性损伤的动物实验，丙酮酸乙酯治疗酒精 性肝炎和胰腺炎的动物实验，如《实用肝脏病杂志》2009年第5期329-331,338,观 察丙酮酸乙酯(EP)对D-氨基半乳糖盐酸盐诱导的急性肝损伤模型大鼠的保护作用， 并探讨其作用机制。《山西医科大学》2007年，丙酮酸乙酯对急性肝损伤保护作用 的研究。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病[1]。NAFLD影响着全球20-40％的成年人，并已成为一个迅速增加的健康问题[2]。NAFLD的特点是肝细胞过度脂 肪积聚，这既可以是一个单纯孤立的非酒精性脂肪肝型(NAFL)，也可以发展成 伴有炎症和细胞损伤，有或无纤维化的非酒精性脂肪浸润型肝炎(NASH)型[3]。

NASH是病情活动并更具破坏性的一种NAFLD类型[2,3]，它是一种常见的肝病， 其患病率约占成年人口的3-5.7％[4]。NASH也是肝衰竭的一个重要原因[2]。NASH 可能发展为肝硬化[2,3,5]，肝硬化往往需要肝移植才能治愈。据估计，NASH将在 未来十年取代丙型肝炎病毒感染成为美国肝移植的主要原因[3,6]。NASH也是肝细 胞癌最重要的原因之一[2,7,8]。尽管对NASH具有明确的形态学特征的定义，但 它的发生机制仍不清楚。NASH的发病机制常被描述为一个双击假说：第一，肝脂 肪变性使免疫细胞制敏；第二个“打击”涉及氧化应激，导致后期的炎症和纤维化 [9]。大量证据表明，氧化应激是NASH发生发展过程中的主要和必要的过程，抑 制应激激活转录因子NF-κB可防止NASH的发生[5]。脂质过氧化的增加是NASH 发展的一个标志[10]。此外，肠道细菌也可能在从良性肝脂肪变性发展成NASH的 过程中起主要作用[11,12]。尽管公共卫生系统承受着沉重的负担，但目前尚无FDA 批准的治疗该疾病的方法。因此，寻找新的治疗方法比以往任何时候都更加迫切。 EP是一种新型的抗炎药，对人体无毒、耐受性好，治疗窗口宽，安全、易给药[13]。 在短期治疗过程中，EP能缓解多种炎症性器官(肝、胰、肺、心、肾、脑)损伤，这 种安全、低成本的化合物还能减少肠道细菌转位，并抑制NF-κB激活，改善肠黏 膜炎症损伤[13]。此外，EP还具有高效清除过氧化氢、超氧阴离子和预防体内外脂 质过氧化的能力[14,15]。已经证实EP可改善实验性酒精性肝炎[16]和急性重症胰腺 炎(SAP)引起的肝损伤[17]。后者由胆碱缺乏型饮食喂养和单剂量的LPS注射诱 导，该模型中的肝脏形态与NASH具有一定的相似性[17]，长期胆碱缺乏饮食也用 于诱导脂肪肝[18]。现有研究表明长期使用EP可抑制动物模型中多种肿瘤(如肝细 胞癌、胃癌、前列腺癌)的生长，如果长期使用EP可降低致癌风险。

非酒精性脂肪浸润型肝炎是脂肪肝的一个亚型,约占5-7％的成年人口.此亚型可发展 成肝硬化和肝癌，因此需受特别关注.目前还没有公认的治疗药物.因此寻找开发新药非常迫切。由于NASH是一种慢性疾病，需要长期服药；因此，本发明在提供丙 酮酸乙酯治疗非酒精性脂肪肝的同时，开发了一种新的服用方法，通过在饮用水中 添加这种气味很好的化合物来治疗NASH。

发明内容：