[发明专利]杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了具有通式(I)的杂环酰胺类化合物、其可药用的盐，还公开了式I所示化合物及其可药用的盐的制备方法，并公开了该化合物在制备治疗与STING活性相关的疾病的药物中的用途、在制备免疫佐剂中的用途、在制备激活STIGN药物中的用途。为临床上筛选和/或制备与STING活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

技术领域

本发明涉及杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途。

背景技术

近年来，免疫疗法的出现显示出改变癌症治疗方法的潜力。通过免疫检查点阻断释放抗肿瘤T细胞反应，在无法治疗的肿瘤中产生了显著的反应。扩大免疫治疗方法有效性的主要领域之一是要找到能够免疫免疫地转变“冷”到肿瘤“热”的方法，并因此克服局部免疫抑制机制，增加免疫检查等方法的有效性。这些类型的方法包括使用免疫刺激性单克隆抗体(例如抗-OX40，一种激动性单克隆抗体针对受体OX40或BB1，靶向 CD74)直接刺激T细胞活性和溶瘤病毒，它可以选择性地和特异性地裂解肿瘤细胞，建立炎症微环境。局部免疫刺激的一个策略是激活STING通路，这是一个关键的传感系统，它允许先天免疫系统对感染和肿瘤生长做出反应，协调免疫反应。

在细胞质中，环GMP-AMP合成酶(cGAS)与来自病原体or宿主受损细胞的dsDNA 结合，产生小分子配体，环GMP-AMP(cGAMP)。cGAMP与内质网(ER)上的STING 二聚体结合后，STING被SER/THR激酶--TANK-binding kinase 1(TBK1)磷酸化。磷酸化的STING招募了一个转录因子，干扰素调节因子3(IRF3)，并促进TBK1磷酸化IRF3，导致IRF3二聚化。IRF3二聚体后转移到细胞核，与IFN-β启动子结合，导致IFN-β和其他细胞因子的产生。

自2008年STING被发现以来，其被发现在感染疾病，癌症以及自身免疫性疾病中扮演重要角色。因此，STING逐步发展成为一个潜在的免疫疗法靶点。细菌CDN直接激活STING已通过X射线晶体学进行验证(Burdette DL et al.Nature Immunolog， 2013(14)：19-26)。已发现新的CDN信号转导分子cGAMP可激活STING，其与STING 的相互作用也已经通过X射线晶体学进行验证(Cai X et al.Molecular Cell， 2014(54)：289-296)。合成具有良好成药性的STING激动剂可以用来作为佐剂，抗肿瘤药物或者其他免疫疗法制剂。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供杂环酰胺类化合物、其可药用的盐。

本发明另一目的是提供一种药物组合物。

本发明另一目的提供所述杂环酰胺类化合物、其可药用的盐的制备方法。

本发明最后一目的提供所述杂环酰胺类化合物、其可药用的盐的用途。

技术方案：本发明提供杂环酰胺类化合物、其可药用的盐，

其中，

A环选自B环选自

R⁴、R^4’分别选自氢、C₁～C₆烷基、卤素；

R⁵、R^5’分别选自氢、C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₃～C₆炔烃基、C₃～C₆烯烃基、卤素取代的C₁～C₆烷基；