[发明专利]具有HSP调节活性的1;4-二氢吡啶衍生物

说明书

本申请涉及具有HSP调节活性的1,4‑二氢吡啶衍生物。本发明提供用于治疗或预防性治疗由热激蛋白介导的障碍的式(I)的1,4‑二氢吡啶衍生物和立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、对映异构体的混合物和其组合，以及其多晶型物、药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前药，其中R¹是任选取代的C_6‑24芳基或包含1‑3个氮原子或其它杂原子(如氧和硫)的5‑6元杂芳基，和其组合；R²和R³独立地是氢或C_1‑6烷基；R⁴和R⁵独立地是氢、任选地被氨基、单‑或二‑(C_1‑6烷基)氨基、或5‑24元任选地稠合的杂环取代的C_1‑6烷基，所述杂环通过氮连接且任选地包含另外1‑3个N、O、S杂原子且任选地被C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基取代；R⁶是C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、C_3‑7环烷基C_1‑6烷基或芳基C_1‑6烷基。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年11月22日，申请号为201280056976.X，发明名称为“具有HSP调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物”。

发明背景

1.本发明的技术领域

本发明部分地涉及可用作药物的新化合物，涉及含有新化合物的药物和化妆品组合物，并涉及用于治疗和预防由热激蛋白(Hsp)(也被称作应激蛋白)介导或影响的病理生理性病症和疾病的这类化合物。更具体地，本发明涉及在体外和在体内具有选择性Hsp调节活性的某些1,4-二氢吡啶类化合物，涉及这类化合物在由Hsp介导的病理生理性病症的治疗和预防领域中的用途，和涉及包含这类化合物的药物和化妆品组合物，所述病理生理性病症包括例如神经变性疾病、癌症、代谢综合征、糖尿病、肥胖、炎症和皮肤疾病、以及会在不同代谢或环境应激条件下从改变的Hsp功能获益的疾病和/或障碍。

2.现有技术的描述

热激蛋白(Hsp)属于在功能上相关的蛋白，当细胞暴露于高温或其它应激(范围从缺氧、炎症或感染到环境污染物质)时，所述蛋白在细胞中的量会变化(Goldberg等人,Nature,426:895-899,2003)。某些Hsp也可以在正常的无应激条件下通过调节众多重要的细胞蛋白的正确折叠和功能而作为分子伴侣起作用。

主要的热激蛋白根据它们的分子量进行分组(Hsp 100、Hsp 90、Hsp70、Hsp60和“小Hsp”(sHsp))。

Hsp家族的一些成员因为它们在蛋白维持中的重要作用而以低至中等水平在所有生物体中表达。由于它们的多种且关键的功能，Hsp在几种人疾病的病原学中起重要作用(Solti等人,Br.J.Pharmacol.,146:769-780,2005)。例如异常高水平的所有种类的Hsp或某些Hsp类别在不同的癌细胞中是特征性的，并且这通常适用于II型糖尿病、神经变性、心血管疾病或老化(Vígh等人；Prog.Lipid Res.,44(5):303-344,2005和Vígh等人；TrendsBiochem.Sci.,32:357-363,2007)。

为了突出不同Hsp类别的作用机理并提供减轻它们的活性且适合于药物开发的化合物，在最近的十年中已经进行了大量研究。

Hsp 70