[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)、制备3-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丁烷-2-酮：

将自制原料3-(4-乙基苯基)-3-甲基丁烷-2-酮置于溶剂中，加入碘代试剂进行反应，得到3-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丁烷-2-酮；

(2)、制备4-(3-碘-4-乙基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯：

将3-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丁烷-2-酮与碳酰化试剂在碱试剂、溶剂构成的体系中进行反应，得到4-(3-碘-4-乙基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯；

(3)、制备4-(3-碘-4-乙基苯基)-2-(2-硝基-4-氰基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯：

将4-(3-碘-4-乙基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯与4-氯-3-硝基-苯甲腈溶解于碱性催化剂与溶剂构成的体系中反应，得到4-(3-碘-4-乙基苯基)-2-(2-硝基-4-氰基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯；

(4)、制备6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸酯:将4-(3-碘-4-乙基苯基)-2-(2-硝基-4-氰基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯与还原试剂溶解于溶剂中，加热回流反应，得到6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸酯；

(5)、制备9-乙基-8-碘-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：

将6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸酯溶于伊顿试剂溶液中反应得到9-乙基-8-碘-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(6)、制备艾乐替尼：将9-乙基-8-碘-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与4-(4-哌啶基)吗啉在催化剂，配体与溶剂构成的无水无氧体系中进行偶联反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为水，甲酸，乙酸，盐酸，硫酸，硝酸的一种或者按比例混合的溶液；所述的碘代试剂为碘，碘酸，高碘酸钠，N-碘代丁二酰亚胺中的一种或几种；其中，3-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丁烷-2-酮、碘代试剂、溶剂之间的摩尔比为1：(0.8～2)：(20～100)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碳酰化试剂为CDI，DMAP，HOAT，HATU，DCC，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯及二碳酸二叔丁酯中的一种或者几种；所述的碱试剂为：氢化钠，氢化钾，甲醇钠，LDA中的一种或者几种，所述的溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种或按比例混合的溶液；所述的3-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丁烷-2-酮、碳酰化试剂、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1：(1～3)：(1.5～2)：(15～50)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱性催化剂为：碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾的一种或者几种；所述的溶剂为：乙酸乙酯，甲苯，丙酮，乙腈，DMF，DMSO中的一种或按比例混合的溶液；其中，所述的4-(3-碘-4-乙基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯、4-氯-3-硝基-苯甲腈、碱性催化剂、溶剂之间的摩尔比为：1：(0.8～2)：(0.8～2)：(10～40)。

5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的还原试剂为联二亚硫酸钠，铁粉中的一种；所述的溶剂为：四氢呋喃，乙醇，甲醇，水，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，丙酮，氨水中的一种或按比例混合的溶液；其中，所述的4-(3-碘-4-乙基苯基)-2-(2-硝基-4-氰基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸酯、还原剂、溶剂的摩尔比为1：(2～10)：(10～50)。