[发明专利]一种联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束，其特征在于，所述多功能聚合物胶束为三层结构，内核为用于负载化疗药物的疏水聚己内酯，中间层为可与基因编辑体系偶联的配体NTA，外层为具有靶向作用的DBCO-PEG_20k-DBCO，同时外层可与中间层点击反应形成屏蔽层；

所述NTA为N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸。

2.根据权利要求1所述联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束，其特征在于，所述配体NTA可与末端修饰有组氨酸标签的破溶酶体多肽偶联；所述基因编辑体系可敲除PLK1基因。

3.权利要求1或2所述联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束的制备方法，其特征在于，经如下步骤制备得到：

S1.将NTA经巯基修饰，得到NTA-SH；所述NTA为N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸；

S2.以ε-己内酯和烯丙基聚乙二醇为原料，在催化剂辛酸亚锡和无水无氧条件下经聚合反应制得两嵌段共聚物APEG-PCL；

S3.以步骤S2的APEG-PCL和NTA-SH为原料，加入AIBN，加热反应，制得NTA-PEG-PCL；

S4.以ε-己内酯和叠氮聚乙二醇羟基为原料，在催化剂辛酸亚锡和无水无氧条件下经聚合反应制得两嵌段共聚物N₃-PEG-PCL；

S5.以NH₂-PEG_20K-NH₂和二苯并环辛烯-活性酯为原料，制得DBCO-PEG_20K-DBCO；

S6.将步骤S3的嵌段聚合物NTA-PEG-PCL、步骤S4的N₃-PEG-PCL和步骤S5的DBCO-PEG_20K-DBCO混溶于水中，即可制备得到所述多功能聚合物胶束。

4.根据权利要求3所述联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤S2和S4中，所述反应在惰性气体分为中进行，反应的温度为90～120℃；所述ε-己内酯和烯丙基聚乙二醇的反应摩尔比为3～5:1；所述ε-己内酯和叠氮聚乙二醇羟基的反应摩尔比为3～5:1；

步骤S3中，所述反应在无氧条件下进行，先冻融，然后加热至65～75℃反应12～24h；

步骤S5中，所述NH₂-PEG_20K-NH₂和二苯并环辛烯-活性酯的反应摩尔比为1:10～20；

步骤S6中，所述聚合物NTA-PEG-PCL和N₃-PEG-PCL的质量比为2:2～1。

5.权利要求1或2所述联合输送化疗药和基因编辑体系的多功能聚合物胶束的应用，其特征在于，所述多功能聚合物胶束作为载体，同时负载化疗药和基因编辑体系。

6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述化疗药为疏水性化疗药物。

7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，，所述化疗药为紫杉醇、阿霉素、替莫唑胺或索拉菲尼；所述基因编辑体系为Cas9/sgRNA。

8.一种联合输送化疗药和基因编辑体系的载药聚合物胶束，其特征在于，由权利要求1或2所述多功能聚合物胶束，其内核负载紫杉醇、阿霉素、替莫唑胺或索拉菲尼中的一种或多种化疗药物；中间层的配体NTA与Cas9/sgRNA偶联；所述sgRNA靶标PLK1基因的sgRNA。