[发明专利]一种盐酸苄丝肼的合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸苄丝肼的合成方法，具体地，所述方法以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，首先进行氨基保护反应，然后依次经过胺酯交换反应、缩合反应、还原反应和脱保护反应后，最终获得了高纯度的盐酸苄丝肼。该方法原料便宜易得、操作简便且每一步产品的纯度和收率都很高，适合工业化。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种盐酸苄丝肼的合成方法。

背景技术

盐酸苄丝肼，如下式所示，是一种外周脱羧酶抑制剂，目前在医药市场上常与左旋多巴联合制成复合制剂多巴丝肼用于帕金森病的治疗。

盐酸苄丝肼为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，不溶于乙醇或丙酮。其性质极其不稳定，对溶剂pH、光线、温度以及湿度的变化极为敏感。

现有技术中合成苄丝肼一般先制备苄丝腙，再将苄丝腙还原为苄丝肼。例如，WO2015/197909A1中报道的合成方法，以丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，和水合肼进行肼酯交换后得化合物9，化合物9与化合物4在DMF中反应得到化合物8，在经过钯碳还原后得盐酸苄丝肼的DMF溶剂化物。该合成方法还需要通过后处理，例如需用乙醇水溶液和正丙醇的混合溶液来搅拌过夜，并通过正丙醇水溶液洗涤沉淀直至DMF被完全除去，才能得到盐酸苄丝肼。该方法整体工艺较为复杂，不适用大规模生产。

因此，本领域需要开发一种在经济上可行且适合大规模生产的苄丝肼的合成方法。

发明内容

本发明的目的提供一种经济上可行且适合大规模生产的盐酸苄丝肼的合成方法。

本发明提供了盐酸苄丝肼的合成方法，所述方法包括步骤：

式中，R为Boc或Cbz；

(1)在惰性溶剂中，将化合物7与氨基保护剂进行氨基保护反应，从而形成化合物6；

(2)将化合物6与水合肼进行胺酯交换反应，从而形成化合物5；

(3)在惰性溶剂中，将化合物5与化合物4进行缩合反应，从而形成化合物3；

(4)在惰性溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将化合物3进行还原反应，从而形成化合物2；

(5)在惰性溶剂中，将化合物2进行氨基脱保护反应，从而形成化合物1。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护剂为(Boc)₂O或CbzCl。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护剂为(Boc)₂O。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在碱性条件下进行。

在另一优选例中，所述碱性条件为pH为8-10的条件。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述惰性溶剂的加入量与化合物7的摩尔量之比为0.5：1～1：1(L：mol)。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应在0-15度(或0-5度)下进行。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护反应进行1-5小时(或1-2小时)。

在另一优选例中，步骤(1)中，在反应结束后包括以下后处理步骤：反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，收集有机相并浓缩，从而得到化合物6。