[发明专利]2-吲哚酮类ERRα反向激动剂及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了一种具有式(I)所示结构的吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子及其应用。该类化合物可以有效抑制雌激素相关受体α(ERRα)与共激活因子PGC‑1α的结合，是一类全新的ERRα反向激动剂，对肿瘤细胞有一定的增殖抑制活性，对db/db小鼠体内糖耐受能力也有明显提高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种吲哚酮类化合物及其应用。

背景技术

雌激素相关受体(Estrogen-Related Receptors,ERRs)属于转录因子核受体超家族，包括ERRα、ERRβ和ERRγ三种亚型，因其与雌激素受体ERs具有较高序列和结构的同源性，故而得名。与ERs不同，ERRs不与雌激素等荷尔蒙配体结合，目前也没有发现其他内源性配体，是一类“孤儿核受体”。其中，ERRα(NR3B1)最早于1988年被Giguère V等人发现，在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中广泛分布，是维持细胞能量代谢平衡的转录调控因子。

研究表明，ERRα在正常细胞和肿瘤细胞内均可不同程度地表达。在正常细胞内，受体酪氨酸激酶(EGFR或/和ERBB2)可上调ERRα的翻译后修饰或磷酸化过程，从而提高其转录活性，促进ERRα蛋白与共激活因子(PGC-1/SRC等)或共抑制因子(RIP-140等)结合，进而识别靶基因上的雌激素相关受体反应原件(ERR response elements,ERRE)，激活靶基因转录水平，参与调节雌激素受体相关信号通路，影响软骨细胞的分化、骨关节的形成，调节脂肪酸氧化、线粒体的生物合成和氧化能力、糖代谢等。

ERRα蛋白在卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌特别是乳腺癌中均有高表达。在乳腺癌细胞内，EGFR或/和ErbB2信号通路的过度激活导致细胞内ERRα蛋白过表达，ERRα与共激活蛋白(如PGC-1)结合后，上调多种与乳腺癌发生、发展密切相关的下游靶基因，包括与氧化代谢、三羧酸循环相关的基因PDK4和ACADM，与线粒体功能障碍相关的SOD2和UCP2，与糖降解相关的ENO1和ALDOA，与细胞周期相关的CCNE1和NEK2，与细胞侵袭转移相关的CXCR4，以及与不良预后相关的TFF1、S100P等，从而调节胞内氧化代谢途径，激活VEGF、芳香酶、WNT信号通路，引起乳腺癌细胞的代谢重编程(metabolic reprogramming)、细胞增殖及血管生成，并促进肿瘤细胞上皮间质转化、肿瘤侵袭与转移，导致肿瘤耐药、恶化或复发，造成不良预后。

实验发现，ERRα在ERα缺失的三阴乳腺癌细胞中过表达，其表达量与三阴乳腺癌的恶性程度、复发率、临床不良预后成正相关，是乳腺癌的一类新的生物标记物；ERRα小分子干扰RNA(siRNA)的引入可有效抑制三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外侵袭与转移，并表现出较好的体内增殖抑制活性。此外，Genevieve等人研究发现，Lapatinib可引起敏感型乳腺癌细胞内ERRα蛋白的降解，但在持续化疗的压力下，乳腺癌细胞通过激活mTOR信号通路显著上调ERRα蛋白表达，恢复胞内谷氨酰胺代谢水平，促进线粒体能量代谢，提高ROS自解毒能力(ROS detoxification)，从而维持肿瘤细胞的能量稳态，保证细胞存活；在HER2高表达乳腺癌小鼠模型中，ERRα反向激动剂的介入有效打破肿瘤细胞建立的能量稳态，从而克服Lapatinib耐药。

随着ERRα在脂肪酸氧化、线粒体的生物合成和氧化能力、糖代谢以及在肿瘤细胞内的代谢重编程等过程中所发挥的关键作用逐渐阐明，ERRα反向激动剂在代谢性疾病、肿瘤等疾病中的应用受到重视。然而，目前已报导的ERRα反向激动剂结构种类稀少，尚无候选分子进入临床研究，限制了ERRα反向激动剂的进一步发展。

因此，本领域迫切需要新类型的，尤其是骨架新颖的化合物来解决目前ERRα反向激动剂成药性低的问题，填补ERRα反向激动剂在临床应用上的空白。

发明内容