[发明专利]一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述马来酸阿法替尼中间体结构如式AF-Ⅰ所示，由N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到式AF-Ⅱ化合物，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇与式AF-Ⅱ化合物发生Horner-Wadsworth-Emmons反应而得

2.根据权利要求1所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1)式AF-Ⅱ化合物的制备：取四氢呋喃和N,N-羰基二咪唑于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸的四氢呋喃溶液，25～35min加毕，控温35～40℃搅拌25～35min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃和N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温35～40℃搅拌1～4h，薄层色谱监控反应完全后，降温至3～8℃，过滤，干燥，得到式AF-Ⅱ化合物；

S2)式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体的制备：在反应瓶中加入盐酸，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇，控温35～40℃反应2～3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃，依次加入步骤S1)中的式AF-Ⅱ化合物和氯化锂，缓慢滴加碱后，再缓慢加入上述反应液B，控温-10～-5℃搅拌1～1.5h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌25～35min，过滤，干燥，得到式AF-Ⅰ马来酸阿法替尼中间体。

3.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺、二乙基磷乙酸和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～1.5)。

4.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的式AF-Ⅱ化合物、二甲氨基乙缩醛二乙醇、氯化锂和碱的摩尔比为1：(1.5～2.5)：1：(4.5～6.5)。

5.根据权利要求2或4所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

6.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的盐酸浓度为37％。

7.根据权利要求2所述马来酸阿法替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)和步骤S2)中的薄层色谱监控以二氯甲烷：甲醇＝20：1为展开剂，254nm紫外灯显色，生成物斑点大于等于原料斑点时反应完全。

8.根据权利要求1～7任一所述的制备方法制备得到的马来酸阿法替尼中间体。