[发明专利]一种可同时放大免疫原性细胞死亡以及增强抗肿瘤效果的联合用药物

说明书

本发明公开了一种可同时放大免疫原性细胞死亡以及增强抗肿瘤效果的联合用药物。该抗肿瘤的联合用药物包括作为活性成分的强心苷类化合物和细胞毒性的N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物，所述的强心苷类化合物为临床用药地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷、毛花苷丙、G毒毛旋花苷、夹竹桃苷和毒毛花苷K中的至少一种。所述的细胞毒性的HPMA聚合物药物接合物为载带顺铂，卡铂，奈达铂，奥沙利铂，乐铂和庚铂中的至少一种的HPMA接合物。本发明利用强心苷类化合物与N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物联合使用，提高了其引起抗肿瘤免疫反应发生的能力，增强了抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及一种可同时放大免疫原性细胞死亡以及增强抗肿瘤效果的联合用药物组合物及其应用，具体涉及强心苷类化合物和细胞毒性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物的联合用药物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

癌症的发病人数日益增高，据世界卫生组织报道，在今后的二十年里新发的癌症病例将会接近2500万例。癌症逐渐成为全球发病和死亡的重要原因，严重的危害了人类的健康。虽然当今人们对癌症的治疗手段越来越多样，可以选择的药物也越来越多，但目前大多数癌症仍无法治愈，病人生存期仍然较短。因此任何有效可靠的癌症治疗方法或能提升当前现有治疗方法效力的方法都会对癌症患者的治疗具有实际意义。

免疫原性细胞死亡是近年来提出的一种新的细胞死亡方式，被能促使免疫原性细胞死亡发生的化疗药物杀死的肿瘤细胞能够激活人体本身的免疫系统，产生肿瘤特异性的细胞毒性T淋巴细胞。在化疗药物杀死化疗敏感的肿瘤细胞后，被激活的免疫应答能够消除剩余的肿瘤细胞，杀死潜在的耐药肿瘤细胞和肿瘤干细胞，能延长病人的生存期，改善病人的预后。然而目前临床上 90%以上的抗肿瘤药物，都无法有效诱导免疫原性的细胞死亡。因此，设计一种联合给药策略可放大免疫原性细胞死亡很有必要。

强心苷类药物被用于治疗心血管疾病已有超过200年的历史了。地高辛是强效的洋地黄类强心苷类药物的代表，是目前最为广泛使用的强心苷类药物之一。近来有研究表明，强心苷类药物能通过作用于 Na⁺/K⁺-ATP酶，产生内质网压力，从而诱导内质网中的钙网蛋白的外翻至细胞膜，增强免疫原性，进而放大免疫原性的细胞死亡。但是目前关于强心苷类药物和递药系统联用以及具体在体内如何具体诱导产生何种抗肿瘤免疫反应还未见报道。

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物作为药物载体的研究开始于上世纪七十年代。其具有生物相容性好，结构易修饰，无毒等特点。目前已有HPMA聚合物作为抗肿瘤药物的载体进入了临床试验。但是还未见其与强心苷类药物联用，以及是否能够联合触发免疫原性细胞死亡激发抗肿瘤免疫反应发生的报道。

发明内容

为了解决现在临床上使用的化疗药物无法诱导免疫原性细胞死亡这一问题。本发明人通过创造性的研究将强心苷类药物和细胞毒性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物联用，不仅能显著地增加凋亡肿瘤细胞膜表面的钙网蛋白的表达，同时能够提高肿瘤内树突状细胞的浸润和促进引流淋巴结的树突状细胞的成熟，并且能够显著地提高肿瘤内树突状细胞的浸润和细胞毒性的CD8阳性T淋巴细胞的浸润，显著增强对原位肿瘤和远端肿瘤的抗肿瘤效应。

本发明的目的之一在于克服现有化学药物治疗的缺点和不足，结合化疗和免疫治疗，提供一种可同时放大免疫原性细胞死亡以及增强抗肿瘤效果的联合用药物。

本发明的另一目的在于提供强心苷类化合物和细胞毒性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物在制备抗肿瘤联用药物中的应用。利用强心苷类药物和细胞毒性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物联合使用，强心苷类化合物可以放大细胞毒性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA聚合物药物接合物引起的免疫原性细胞死亡，显著提高抗肿瘤免疫反应的发生。