[发明专利]酶和pH双重响应性共聚物及其制备方法和应用

说明书

酶和pH双重响应性共聚物及其制备方法和应用，属于功能高分子材料领域。本发明产品的分子结构如下：m为1～4的正整数。经多个步骤制得的本发明产品的应用是做抗癌药物的靶向释放载体，对酶的响应速率快，具有很好的生物相容性。

技术领域

本发明属于功能高分子材料领域，具体涉及四代对酶和pH有双重响应特性的、以苯丙氨酰-赖氨酸二肽连接线形和树枝状嵌段的线形-树枝状嵌段共聚物、其制备方法和作为药物控制释放载体的应用。

背景技术

具有高效抗肿瘤活性的抗肿瘤药物已被大量应用于肿瘤治疗，但由于其非特异性地分布于机体健康组织，这不但带来较大的毒副作用，还降低了药物的生物利用度。应用特殊的药物载体是解决上述问题的重要手段。经过合理有效设计和构建的载体系统能够有效地输送药物到达肿瘤部位，达到特异性靶向输送药物的目的，可减少药物在正常组织中的分布，降低药物的毒副作用，也使药物的生物利用度大为提高。环境响应性聚合物是这类药物靶向输送系统的理想载体。环境响应性聚合物是一类智能型大分子，能够响应外界环境如pH、温度、光、酶等的微小刺激而引起自身结构的变化，从而引起其某些物理化学性质的显著改变。其中，基于pH响应性聚合物的药物载体研究较为广泛。人体正常组织的pH值在7.4左右，而肿瘤细胞具有弱酸性的微环境，pH值在6.5-7.0之间，其溶酶体中的pH值甚至更低(pH＝5.0-6.0)。因此，可以利用上述pH变化，将对酸敏感的化学键(如酯键、肟键)或者化学结构(如腙式结构、缩醛结构)引入聚合物中，制备pH响应性聚合物药物载体，使其在血液循环中结构保持完整不释放药物，而到达肿瘤部位后，弱酸性环境使得载体水解或结构发生变化而释放药物，从而实现抗肿瘤药物的靶向释放。

另一种备受关注的环境响应性聚合物是酶响应性聚合物，因其具有高选择性、高效性和很好的生物相容性，可以被应用于药物传输、疾病诊治、组织工程等生物医学领域。生物酶对底物及其催化反应的严格选择性(专一性)为药物载体的发展提供了新的机制。由于肿瘤细胞基于增殖、扩散的需要，往往过度表达许多生物酶，如基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶B(Cathepsin B)、胰蛋白酶和磷酸酶等。在药物载体中引入能被特异性酶切断的化学键，可以得到具有酶响应性的药物载体，实现抗癌药物的靶向释放。

线形-树枝状嵌段共聚物(LDBCs)是一种具有特殊拓扑结构的共聚物，它由线形高分子与树枝状嵌段通过化学键连接而成，这种共聚物可根据需要调节线形高分子长度，树枝状嵌段的代数、化学组成与结构，在LDBCs的线形链、树枝状嵌段及其外围基团，甚至线形链和树枝状嵌段的连接点上引入对外界环境刺激有响应的化学键或官能团可得到具有环境响应性的LDBCs。环境响应性两亲LDBCs在选择性溶剂中自组装形成的胶束、囊泡等聚集体可以包载难溶性药物，在外界环境的刺激下可以释放出被包载的药物。目前，文献报道的大多数环境响应性LDBCs只能响应一种刺激，而多重响应性药物载体在实际应用中，因为其可同时对多种刺激进行响应，更加有利于在复杂的生理环境下实现其功能，比如在肿瘤的化疗中，往往要求药物在病灶部位集中并快速释放，用同时具有pH和酶双重响应性的聚合物作为抗癌药物载体，可以实现这一功能。因此多种响应性协同作用会具有更加广泛的应用和实际意义。文献检索未见有关pH和酶双重响应性线形-树枝状嵌段共聚物的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种酶和pH双重响应性共聚物及其制备方法和应用，具体就是提供第一至第四代以苯丙氨酰-赖氨酸二肽连接聚(N-乙烯基吡咯烷酮)线形链和具有缩酮末端基团的脂肪族聚酯树枝化嵌段的线形-树枝状嵌段共聚物及其制备方法和应用。

本发明制备的线形-树枝状嵌段共聚物具有两亲性，在水溶液中能自组装为纳米胶束，能包载难溶性的抗癌药物(紫杉醇、阿霉素)，在胰蛋白酶或组织蛋白酶B存在或/和改变水溶液的pH，这些纳米胶束能解组装释放出包载的抗癌药物。

本发明产品酶和pH双重响应性共聚物的分子结构如下：

本发明酶和pH双重响应性共聚物的制备方法是按如下步骤：