[发明专利]雌激素相关受体α新激动剂及其用途

说明书

本发明涉及一种雌激素相关受体α(ERRα)新激动剂，分别是：7,8‑二甲基‑4‑(1‑哌啶基)‑2H‑1‑苯并吡喃‑2‑酮、2,4‑二氯‑1‑奈基‑1‑哌啶酸、2‑[(己烷氧基‑1(2H)‑偶氮杂环)甲基]‑8‑甲基‑4H‑吡啶‑[1,2‑a]嘧啶酮、7‑氯‑2‑[(4‑甲基‑1‑哌啶基)甲基]‑4(3H)‑喹唑啉酮、N‑[5‑[(2‑氨基‑2‑氧代乙基)硫代]‑2‑噻唑基]‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑噻吩[2,3‑c]吡唑‑5‑羧胺以及4‑[(2,4‑二氯苯基)甲氧基]‑3‑甲氧基‑2‑氨基‑1‑甲基‑2‑氧代乙基‑苯甲酸。本发明还提供了上述ERRα新激动剂的筛选方法及用途。

技术领域

本发明涉及药物学技术领域，特别涉及糖尿病治疗药物技术领域，具体是指一种雌激素相关受体α(ERRα)新激动剂及用途。

背景技术

随着人们生活水平的逐渐提高，糖尿病也成了继肿瘤和心血管疾病之后危害人类生命健康的第三大疾病。糖尿病是一种当人体不能产生足够的胰岛素或不能正确识别胰岛素时，引起的以糖代谢紊乱为主，同时包括脂肪蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。糖尿病患者除了体内血糖升高外，还有许多临床表现，比如三多一少即多饮、多食、多尿、消瘦等。医学上将其分为四大类：1型糖尿病(βcell受破坏引起的胰岛素绝对缺陷)、2型糖尿病(胰岛素相对缺乏)、其他特殊类型(βcell遗传性缺陷，胰岛素作用遗传性缺陷以及药物等引起的糖尿病)和妊娠期糖尿病(妊娠期间诊断的糖尿病)。其中最主要的就是1型和2型这两种类型，尤其是2型糖尿病患者人数约占据了患者总数的90％-95％。2017年，国际糖尿病联盟(IDF)(http://www.diabetesatlas.org/)更新了全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas)。根据这些数据，可以看出2017年全球约4.25亿人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者人数可能达到6.29亿。

2型糖尿病的治疗一般是通过药物促进胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性等方式降低血糖浓度。目前已有不少上市的口服降糖药，比如：二甲双胍类、磺脲类、DPP4竞争性抑制剂等。但是到目前为止，已上市的2型糖尿病治疗药物有易造成低血糖、引起肝肾损伤、乳酸酸中毒、胃肠道反应等副作用；而糖尿病患者人数不断增加，所以寻找可以治疗2型糖尿病的靶标并开发可治疗药物一直是一个研究热点。

雌激素相关受体(Estrogen related receptors,ERRs)是核受体家族的成员之一，包括ERRα、ERRβ、ERRγ三个亚型。与雌激素受体结构具有很高的同源性，包括非保守的N末端区域、高度保守的DNA结合域(DBD)、铰链区域、保守的配体结合域(LBD)。LBD域处于C端，包含一个转录活化功能域2。研究表明ERRα主要分布于肠、褐色脂肪组织、骨骼肌等代谢活跃的组织，作为一种孤儿核受体，在不同细胞环境中与多种辅助因子相结合从而发挥其调控靶基因转录的功能。

基因功能学和生物化学研究表明ERRα通过与辅助因子结合，从而调控参与三羧酸循环、氧化磷酸化和糖酵解等主要糖类和脂质代谢途径中的重要蛋白或酶的表达量和活性，最终调控能量代谢。在不同组织中，PGC-1α是线粒体生物合成、糖脂代谢等能量代谢的重要调节剂，并且ERRα是PGC-1α的直接下游靶基因，PGC-1α通过与ERRα和GA-结合蛋白A(GABPA)的相互作用来调控许多参与线粒体OXPHOS的基因转录。ERRα还涉及脂肪酸β氧化过程，激活ERRα可以改善脂肪在骨骼肌中的积聚，因此ERRα是一个氧化磷酸化和脂肪酸氧化基因表达的调节剂。从原理上说，ERRα小分子激动剂能够激活GABPA和ERRα中的双倍阳性反馈循环，从而激活线粒体生物合成的整个转录信号通路。研究表明，2型糖尿病患者的线粒体OXPHO基因表达下降，阻碍了葡萄糖和脂肪等能量物质的吸收和代谢，使得这些物质蓄积于骨骼肌中，最终引起胰岛素抵抗及2型糖尿病。所以增强线粒体OXPHO能力可以改善糖尿病症状。

因此，设计ERRα的小分子激动剂能增强糖尿病患者线粒体OXPHOS功能以及脂肪酸氧化，降低血糖水平，有望治疗2型糖尿病和肥胖症等代谢类疾病。

发明内容