[发明专利]一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用

说明书

本发明公开了一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型（EV71）的应用。属于医药技术领域。具体以2‑氯喹啉‑4‑甲酰胺类衍生物与醇类化合物发生取代反应，从而制备了一系列喹啉甲酰胺类化合物。所述的喹啉甲酰胺类化合物具有抗肠道病毒71型的活性，其对细胞的毒性小，可以作为新的抗EV71药物进行开发，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种喹啉甲酰胺化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用。

背景技术

人肠道病毒71(EV71)是无包膜的单链RNA病毒，属于小核糖核酸病毒科。EV71病毒可被划分为三种基因型(A、B、C)，这三种基因型根据结构蛋白VP1中的序列不同又可细分为十一种亚型。A基因型只包含原种菌株(BrCr)，B基因型和C基因型各包含五种亚型(B1-B5、C1-C5)。目前在我国流行的EV71亚型主要为C4基因型。

EV71，1969年首次从患有脑炎的婴儿的粪便中分离出来，是手足口病(HFMD)的主要致病因子，主要发生在幼儿身上，引起以发热和手、足、口腔等部位的皮疹、疱疹为主要特征的急性传染病，对新生儿生命健康造成严重威胁。此外，它还可能导致严重的神经系统疾病，如急性脑炎，急性弛缓性麻痹和心肺功能衰竭。到目前为止，EV71感染爆发情况在欧洲和亚太地区多有报道，并且在最近几年爆发的尤为频繁。据不完全统计，EV71在2008年至2012年期间在中国造成了约700万例病例的发生，其导致的手足口病已经成为一个不容忽视的公共卫生问题。因此，开发用于治疗HFMD的EV71抑制剂已经刻不容缓。

EV71病毒颗粒为二十面体结构，由四个不同结构蛋白(VP1-VP4)的60个拷贝组成，编码区可分为三个部分，即P1，P2和P3区。P1编码四种重要的结构蛋白(VP1-VP4)，P2和P3区编码七种非结构蛋白，包括2A-2C和3A-3D，它们对于病毒的复制周期发挥着重要作用。因此，这些重要的病毒蛋白对于指导抗肠道病毒药物的发现具有重大意义。如病毒衣壳蛋白抑制剂pleconaril(普利康拉利)，3C蛋白酶抑制剂rupintrivir(芦平曲韦)，3D聚合酶抑制剂gemcitabine(吉西他滨)和PI4KB抑制剂enviroxime(恩韦肟)均已达到临床前或早期临床开发阶段，但由于抗病毒疗效有限或安全性问题，它们止步于临床研究阶段，无法真正应用于市场。因此合成一系列新型结构骨架的EV71小分子抑制剂是十分有必要的。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术存在的不足而提供下述通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物，所述的喹啉甲酰胺类化合物具有抗EV71的活性，可以作为新的抗EV71药物进行开发，具有广泛的应用前景。

本发明另一目的是提供下述通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

第一方面，提供一种通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，

其中，

R1为

R2为

优选地，本发明提供了如下表1所示的化合物：

表1