[发明专利]一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明提供了一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。发明提供了一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A‑E的方法：通过将沃诺拉赞制备成沃诺拉赞氢溴酸盐，除去通过重结晶精制方法难以去除的杂质A‑E，且该方法对杂质A‑E的选择性好。本发明提供了一种制备低杂质富马酸沃诺拉赞的方法：5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛与甲胺或其盐反应，再还原得到沃诺拉赞；然后先制备成沃诺拉赞氢溴酸盐再解盐得到沃诺拉赞游离碱，进一步制备富马酸沃诺拉赞，产品纯度达99.7％以上，再经一次重结晶精制纯度就可达99.9％以上。本发明提供了一种杂质D，及其制备方法和作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞由日本武田制药株式会社研发，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、抑制胃溃疡或十二指肠溃疡复发等。富马酸沃诺拉赞是一种新颖的钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K⁺对H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。

中国专利申请CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，与吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，然后与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原得到沃诺拉赞，最后与富马酸成盐，生成终产物富马酸沃诺拉赞。根据现有技术分析，该工艺为目前实现工业化大生产的最佳路线，然而在该工艺中，最后一步需经还原得到沃诺拉赞，在该还原过程中，产生了大量的杂质，分离纯化的难度非常大，难以通过精制纯化去除，极大影响了沃诺拉赞的纯度和质量控制。在该步骤产生的杂质E与沃诺拉赞结构相似、极性相似，通过常规方法难以去除。整体而言，采用该工艺获得的沃诺拉赞杂质种类多含量大，纯度差，直接制备难以获得高纯度的富马酸沃诺拉赞，特别是99.9％的药用级别原料药。在其他现有技术中，虽柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除，但并不适宜工业化生产。另有现有技术采用多次精制工艺，影响终产品收率，增加生产成本。

中国专利申请CN101300229A中亦公开了上述制备路线。实验中加入15-冠醚-5，后处理采用硅胶柱色谱进行纯化，不适宜工业化生产。

中国专利申请CN107778286A，该申请采用上述合成路线制备，经过4次精制纯化后纯度才达到99.7％以上，且产率相对较低。另外，该专利中还公开了5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原、后处理滴加稀盐酸调节pH得到沃诺拉赞盐酸盐，碱水解得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐生成终产物富马酸沃诺拉赞。该专利实施例1-6中所述均是加入重量计算的甲胺，但是甲胺本身为气体，具体精确称量加料重量不现实，故按照现有技术常采用的甲胺醇溶液来重复实验1-6。难以实现通过滴加稀盐酸调pH析出固体得到沃诺拉赞盐酸盐。

发明内容

本发明提供了一种制备高纯度沃诺拉赞及其盐的方法，具体来说，本发明惊讶地发现，通过将经还原反应获得的沃诺拉赞制备成氢溴酸盐，便能够有效除去在该反应过程中产生的大量杂质，特别是现有技术中难以除去的杂质A-E，该方法适合于工业化大生产，操作简单，大幅降低生产成本，且不会引入新的杂质。

本发明具体技术方案如下：

将还原反应获得的沃诺拉赞与氢溴酸反应得到沃诺拉赞氢溴酸盐。

进一步，具体包括以下步骤：

(1)将沃诺拉赞和氢溴酸溶于溶剂中；

(2)冷却或直接析出固体；

(3)分离得到沃诺拉赞氢溴酸盐。