[发明专利]一种布洛芬中间体的制备方法

说明书

本发明提供了2‑(1‑氯乙基)‑2‑(4‑异丁基苯基)‑5,5‑二甲基‑1,3‑二噁烷的制备方法，将2‑氯‑1‑(4‑异丁基苯基)丙‑1‑酮、新戊二醇、28％(g/cm³)稀硫酸加入反应罐，升温，减压蒸水，反应；反应后降温，水洗，得产物；本发明不使用溶剂，利用减压巧妙地除去了反应生成的水，促使反应比较完全地进行，降低了生产成本，增加了生产能力。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种布洛芬中间体2-(1-氯乙基)-2-(4-异丁基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷(I简称缩酮)的制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)为解热镇痛类非甾体抗炎药，其化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式：C13H18O2，分子量：206.28，其化学结构式为：

非甾体类抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，本药物通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。目前非甾体类抗炎药是全球使用最多的药物之一，是治疗类风湿关节炎的首选药物，全世界大约每天3000万人在使用。布洛芬作为抗炎镇痛药临床应用已有30多年历史，在非甾体类抗炎药物中被认为最安全有效。布洛芬能刺激人体和实验动物的细胞免疫功能，增加自然杀伤细胞的活力，提高抗感染能力。

《催化下分子重排制备布洛芬的工艺(CN1031939C，肖文凯)》中，提供了一种布洛芬的制备方法，其中布洛芬的一种中间体2-(1-氯乙基)-2-(4-异丁基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷(I简称缩酮)的制备方法为2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙-1-酮(II简称氯酮)和新戊二醇，在硫酸或对甲苯磺酸催化下，收率97％(w/w)，但是该制备方法利用溶剂石油醚带水反应，石油醚易挥发，造成环境污染。

发明内容

本发明为了克服背景技术的缺陷，割除石油醚溶剂，发明人进行了一系列探索，在进行一系列溶剂的替代探索后，最终确定了不使用溶剂的缩合反应方法。本发明利用减压至真空度0.090MPa以上，除去反应体系的水，使反应彻底进行。本发明割除了反应溶剂石油醚，减少了污染。

本发明提供了一种布洛芬中间体的制备方法，将2-氯-1-(4-异丁基苯基)丙-1-酮(II)、新戊二醇(III)、28％(g/cm³)稀硫酸加入反应罐，升温，减压蒸水，反应；降温，水洗，得产物2-(1-氯乙基)-2-(4-异丁基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二噁烷，反应式如下：

所述的一种布洛芬中间体的制备方法，II、III、28％(g/cm³)的稀硫酸的配比为II：III：28％(g/cm³)稀硫酸＝1.00mol：1.20mol～1.50mol：0.05mol；

所述的一种布洛芬中间体的制备方法，升温至80～115℃，减压至真空度0.090MPa以上蒸水，反应4h～8h。

本发明的有益效果在于：

不使用溶剂，利用减压巧妙地除去了反应生成的水，促使反应比较完全地进行。降低了生产成本，增加了生产能力。

具体实施方式

实施例1

将2247kg布洛芬中间体氯酮，含量96％(w/w)，1250kg新戊二醇、175kg28％(g/cm³)稀硫酸加入5000L反应罐，升温至80～85℃，减压至真空度0.090MPa蒸水，反应8h。降温，水洗，得缩酮3001kg。缩酮含量97.1％(w/w)，收率97.6％。

实施例2

将2247kg布洛芬中间体氯酮，含量96％(w/w)、1560kg新戊二醇、175kg28％(g/cm³)稀硫酸加入5000L反应罐，升温至110～115℃，减压至真空度0.098MPa蒸水，反应4h。降温，水洗，得缩酮2990kg。缩酮含量97.6％(w/w)，收率97.8％。