[发明专利]一种特异性结合EGFR的单克隆抗体及其抗癌用途

说明书

本发明提供了一种抗EGFR抗体，该抗体与EGFR分子具有很强的亲和力，可特异性结合抗原分子，具有较好的生物学的活性，并且能够用于癌症的治疗。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体的涉及一种特异性结合EGFR的单克隆抗体及其抗癌用途。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,c-ErbB-1)是由1186个氨基酸残基构成,分子量为170kD的一种跨膜糖蛋白。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分。胞外区包含L-1/2两个富含亮氨酸序列和两个富含半胱氨酸序列CR-1/2,是由621个氨基酸残基构成的与配体结合的氨基端区。跨膜区是23个氨基酸残基构成的α螺旋。胞内区由近膜区(juxtamembraneregion,JM)、酪氨酸蛋白激酶区和C-末端构成,含有542个氨基酸残基。EGFR属于Ⅰ型酪氨酸激酶受体亚族(ErbB1-4),具有酪氨酸激酶的活性。

EGFR稳定的表达于许多上皮组织,以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR,如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等。转化生长因子-α(transforminggrowthfactor-α,TGF-α)和表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)等生长因子是EGFR的内源性配体。这些配体与EGFR的结合导致EGFR二聚化,激活了受体胞内酪氨酸蛋白激酶的活性,使C-末端特异的酪氨酸残基磷酸化(如Tyr 1068,1086,1148,1173等位点),为细胞内信号转导因子提供结合位点,由此启动Shc,Grb2,RasM/APK,PI3K及JAKs/STATs等多条信号转导途径。EGFR通过介导这些通路调节正常细胞的生长和分化,增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡。EGFR在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点,使EGFR成为具有良好前景的肿瘤诊断和治疗的靶点。

目前用于EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类:EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物,能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合,进而影响酪氨酸残基磷酸化,抑制EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的临床疗效有很大的个体差异,使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合EGFR,通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有3种抗EGFR单克隆抗体上市,与其他化疗药相比,这些抗体作用特异性强,副作用小,在临床上取得了较好的疗效。

目前该靶点的单抗主要有如下几种产品：爱必妥(西妥昔单抗)：由Imclone公司与BMS联合开发的一种嵌合型IgG1单克隆抗体，可竞争性结合EGFR细胞外结构域，用于治疗转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等。2016年全球销售规模达8.8亿欧元。Vectibix(帕尼单抗)：由安进推出的全人源化单克隆抗体，与EGFR有高度亲和性，用于治疗转移性结直肠癌，是第一个结直肠癌生物靶向治疗生物药，与西妥昔单抗相比有更好的免疫耐受性。2016年全球销售规模达6.1亿美元。Portrazza(耐昔妥珠单抗)：由礼来于2015年11月推出的人源化单抗，获批治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

Cetuximab,panitumumab和nimotuzomab这3种抗EGFR单克隆抗体具有靶向性强、毒副作用相对较小的特点。这些单克隆抗体与放化疗结合在临床上用于治疗EGFR阳性肿瘤已经取得了一定的疗效,为肿瘤患者带来了新的曙光。目前在我国抗EGFR单克隆抗体的临床应用还不够广泛,费用也相对较高。抗EGFR单克隆抗体未能单独用于肿瘤的治疗,还需要与放疗或化疗联合应用；而且在临床用于治疗肿瘤的类型也较少,这些在一定程度上限制了抗EGFR单克隆抗体在临床上的使用。

基于现有技术的现状，在本领域还缺乏针对EGFR具有更好结合特性同时活性仍较高的国产化的单克隆抗体。

发明内容