[发明专利]苯并氧杂卓-5-酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及苯并氧杂卓‑5‑酮类化合物及其制备方法和用途，其中苯并氧杂卓‑5‑酮类化合物具有式(I)所示结构：该苯并氧杂卓‑5‑酮类化合物能够阻断脑内促炎因子的过量产生，为治疗AIS提供一种可行的替代治疗策略。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及苯并氧杂卓-5-酮类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

脑中风是一类由于脑血管疾病造成突发性局部脑功能缺损的疾病，又称脑卒中，具有极高的病死率和致残率。脑中风主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞、脑血栓形成)两大类。其中缺血性脑中风主要分为血栓性与栓塞性两种，血栓性为脑血管壁因粥状样变化使血管腔愈来愈小，甚至完全阻塞；栓塞性为血管中突然出现堵塞(栓子)，随血流卡在口径较小的血管，阻绝了血液的通过，以栓塞性最为常见。目前，急性缺血性中风(AIS)没有有效的治疗方法，是世界上最重要的致死性疾病之一。

脑中风的病理生理是一个复杂的步骤，总结以往的研究并结合临床实验发现在缺血性脑中风发病过程中有四个主要的过程，这四个过程是一个接一个发生的，首先会产生细胞能量供应不足，其次会发生兴奋性氨基酸毒性这个过程，然后会有梗死周围细胞的去极化，最后会发生炎症或者细胞的程序性死亡。具体的过程还有①能量耗散；②细胞内离子失衡；③酸中毒；④胞内钙离子增加；⑤兴奋性神经递质的毒性作用；⑥自由基介导的细胞毒性；⑦花生四烯酸产生；⑧细胞因子介导的细胞毒性；⑨补体激活⑩血脑屏障被破坏、神经胶质细胞被激活和白细胞渗透等，这些相互关联的反应在脑部缺血的区域会导致脑组织坏死。患者在脑部缺血几分钟后，在缺血部位的脑组织血流就会急剧减少，并且这个过程还会对人体造成不可逆的伤害，并且引起细胞的死亡。在脑部坏死的组织会被一些受损伤而且较小的相邻组织包围，这些受损的组织会因为血流供应减少而引起一系列反应，导致组织功能的不表达，引发脑中风。

上世纪70年代开始研究缺血性脑中风，在开始的时候，研究者已经很重视神经保护药物，并且通过大量研究数据证明，神经保护药物的确有很好的干预和治疗缺血性脑血管病的效果。

目前用于治疗脑中风的神经保护类药物主要有以下几类：

(1)抑制兴奋性毒性的药物，兴奋性毒性是缺血性脑中风发病时脑部内发生的一种现象，这一现象严重危害人体的神经阻止，所以能够抑制兴奋性毒性药物，如氯美噻唑用于脑中风治疗。

(2)抗炎剂药物，在缺血性脑中风产生的过程中，会发生破环神经系统的级联反应，级联反应的过程中会产生大量的细胞毒性成分因子，这些因子成分会诱导氧的自由基和其他的介质导致细胞因子、致炎细胞因子和致炎酶原产生作用，从而导致炎症的发生。

(3)离子通道阻断或开放剂药物，如钙通道阻滞剂、钙离子通道药物和钾通道开放剂等。

(4)其他类，如兴奋性氨基酸受体药物、受体拮抗剂、蛋白生长因子药物和神经节苷脂类药物等。

小胶质细胞/巨噬细胞介导的炎症损伤在AIS的病理发展中起着关键作用。在脑卒中急性期，小胶质细胞介导的神经炎症，血脑屏障的破坏和炎性细胞(如单核细胞/巨噬细胞)侵入脑实质，导致严重的炎症反应，加重脑损伤。AIS发病后炎症损伤的主要介质是促炎因子，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6等细胞因子。抗炎介质，如CD206和精氨酸酶-1，已被确定能够在AIS后抑制促炎因子的产生以保护受损的脑组织。到目前为止，少有通过炎症预防来进行中风治疗。因此，急需设计一系列能够阻断脑内促炎因子的过量产生的化合物，为治疗AIS提供一种可行的替代治疗策略。

发明内容

基于此，有必要提供一种苯并氧杂卓-5-酮类化合物及其制备方法和用途，该苯并氧杂卓-5-酮类化合物能够阻断脑内促炎因子的过量产生，为治疗AIS提供一种可行的替代治疗策略。

本发明提供了一种苯并氧杂卓-5-酮类化合物，具有式(I)所示结构：