[发明专利]氧化还原响应性肿瘤靶向顺铂纳米递药系统的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种氧化还原响应性肿瘤靶向顺铂纳米递药系统的制备方法及其应用，涉及高负载顺铂高分子前体药物及透明质酸包覆高负载化顺铂纳米递药系统的构建及其制备，可用于肿瘤的主动靶向治疗。本发明以聚乙烯亚胺为骨架，选用含有氧化还原响应性二硫键的胱胺与丁二酸酐反应后与顺铂络合得到顺铂配合物。所得顺铂配合物与聚乙烯亚胺共价结合得到高负载量的顺铂高分子前体药物，外层再包覆透明质酸靶向基团，得到具有肿瘤主动靶向作用的氧化还原响应性顺铂纳米递药系统。与传统化疗药物顺铂相比，本发明可实现肿瘤主动靶向递药和氧化还原响应性释药，发挥抗肿瘤治疗作用的同时，可有效降低顺铂对机体其它脏器的毒副作用，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及高负载顺铂高分子前体药物及透明质酸包覆氧化还原响应性肿瘤靶向纳米递药系统的制备方法，该类纳米递药系统可用于肿瘤的治疗。

背景技术

顺铂(Cisplatin)即顺二氯二氨合铂，作为铂类抗肿瘤化疗药物经美国FDA批准上市后在临床治疗中显示了较好的抗肿瘤效果，广泛用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。顺铂进入细胞后，在细胞内发生离解反应生成水合配离子并向细胞核转运，与细胞核内DNA结合，使DNA复制受阻，致使细胞凋亡和坏死。顺铂抑制DNA复制的作用是非特异性的，因此顺铂具有较强的全身毒副作用，如肾损害，耳毒性，神经毒性，胃肠毒性，骨髓毒性，贫血等[Dalton Transactions,2007,4903-4917；CancerTherapy,2007,5:537-583]。因此，对顺铂进行药物化学和制剂学改造，提高顺铂的治疗效果，降低其毒副作用具有重要的理论意义和实用价值。

传统的小分子抗肿瘤化疗药物存在毒副作用大、药物有效利用率和透膜能力低、缺乏理想的特异性配体以及需要频繁给药等缺点，从而使其临床应用受到一定限制。高分子前体药物将载体与活性药物以可生物降解的共价键相连接，可以使药物长效化、稳定化，减少药物的毒副作用，避免间歇给药的血药浓度峰谷变化，并可以改善其在体内的分布，提高选择性和利用率[化学通报,2011,74:131-136]。正因为高分子前体药物具有以上诸多优点，一经提出就受到了全世界的关注，目前已经成为药物研发领域的热点之一。聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)是一类阳离子聚合物，其结构中含有大量的氨基基团，易于化学修饰，可实现药物的高负载化，且PEI特有的“质子海绵效应”有利于纳米递送载体从溶酶体中逃逸，将药物释放至细胞质中，降低溶酶体对药物的降解，从而提高其治疗效果。

谷胱甘肽(Glutathione,GSH)作为生物体中的一种重要抗氧化剂，在细胞内外的浓度差异很大，细胞质中还原型谷胱甘肽的浓度是氧化型的500～1000倍，因此相对细胞外而言，肿瘤细胞内是很强的还原环境，故二硫键在细胞外环境里可保持稳定，在细胞质的还原环境中容易发生断裂，因此利用二硫键的氧化还原响应特性可实现药物在肿瘤细胞内的快速释放，产生刺激响应特性。已有研究证实肿瘤细胞表面高表达CD44，可与透明质酸(Hyaluronic acid,HA)特异性结合，两者具有靶向识别作用[Journal of Colloid andInterface Science,2017,493:181-189]。因此，本发明首次采用富含氨基可修饰基团的聚乙烯亚胺(PEI)为骨架，选用含有氧化还原响应性二硫键的胱胺为原料将顺铂高负载于PEI上得到顺铂高分子前体药物，并将HA作为靶向基团包覆在聚合物表面制备得到具有氧化还原响应性肿瘤靶向纳米递药系统，通过与肿瘤细胞表面CD44结合起到靶向作用，实现肿瘤靶向递送和氧化还原响应性释药，更好地发挥抗肿瘤治疗作用。

发明内容

本发明的目的是提供能够高负载顺铂药物，具有氧化还原响应性肿瘤靶向治疗的纳米递药系统的制备方法，该类递药系统利用聚乙烯亚胺的丰富氨基和含二硫键的胱胺构建顺铂高分子前体药物，可以显著增加顺铂的负载量和氧化还原响应性释药，外层包覆的透明质酸靶向基团可实现肿瘤靶向递送，减少化疗药物顺铂在正常组织中的分布，得到高效低毒的递药系统，为抗肿瘤药物的研究提供新思路。